Предыдущая страница Следующая страница Главная страница сайта Написать письмо
Навигация

Смоленская государственная медицинская академия


НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ И ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
ПРИ АНТИБИОТИКОТЕРАПИИ ИНФЕКЦИЙ МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ

методическое пособие


Содержание НР и лекарственные взаимодействия антибиотиков, наиболее часто применяемых для лечения ИМП
Резюме

Сокращения

Литература
b-лактамы: Аминогликозиды
Ко-тримоксазол
Нефторированные хинолоны:
    налидиксовая, оксолиниевая, пипемидовая кислота
Фторхинолоны
Нитрофураны:
Фосфомицина трометамол
Хинолины


Фторхинолоны

Фторхинолоны – антибиотики с исключительно высоким соотношением эффективность/безопасность. Частота возникновения НР составляет 2-8%.

Реакции со стороны ЖКТ являются наиболее частыми НР: тошнота (5,2%), диарея (2,3%), рвота (2,0%), диспепсия (1,7%), головная боль (1,2%), кожные высыпания (1,1%) [18]. Однако они, как правило, не носят выраженный характер и редко бывают причиной отмены препарата. По частоте развития НР со стороны ЖКТ фторхинолоны распределяются следующим образом: флерофлоксацин > спарфлоксацин > пефлоксацин > ципрофлоксацин = левофлоксацин > норфлоксацин > офлоксацин [19]. Повышение уровня печеночных трансаминаз встречается у 2-3% пациентов, но после отмены препарата как правило содержание ферментов быстро нормализуется. Имеются сообщения о единичных случаях холестатической желтухи при применении ципрофлоксацина, норфлоксацина, офлоксацина. В 1999 г. резко ограничены показания к применению в США и запрещено использование в Европе нового фторхинолона тровафлоксацина в связи с высокой частотой тяжелых поражений печени.

НР со стороны ЦНС занимают второе место по частоте развития (1-2%) и проявляются головной болью, головокружением, оглушенностью, нарушениями сна, очень редко – судорогами. Описанные проявления возникают обычно в первые дни применения антибиотика и проходят после отмены препарата. Случаи возникновения судорог описаны практически для всех препаратов группы фторхинолонов. По риску поражения ЦНС фторхинолоны распределяются: флероксацин > норфлоксацин > спарфлоксацин > ципрофлоксацин > офлоксацин > пефлоксацин > левофлоксацин [19]. При приеме офлоксацина и ципрофлоксацина описаны случаи острого психоза.

К проявлениям кардиотоксичности при применении фторхинолонов относятся удлинение интервала QT на электрокардиограмме, различные нарушения ритма. Данные НР наиболее характерны для фторхинолонов III-IV поколения – спарфлоксацин, грепафлоксацин. Последний, в связи зарегистрированными случаями летальных нарушений ритма в 1999 г. отозван с рынка фирмой-производителем.

Учитывая, что фторхинолоны широко используются при лечении ИМП, крайне важно учитывать их влияние на функцию почек. В целом частота нефротоксических реакций составляет 0,2-0,8%, причем для офлоксацина она несколько выше – 1,3%. Для ципрофлоксацина более характерно развитие интестициального нефрита, для норфлоксацина – прямое токсическое действие. Необходимо отметить, почечная недостаточность как проявление НР, при применении фторхинолонов возникает достаточно редко – 1 случай на 80000 пациентов, применявших ципрофлоксацин. При назначении норфлоксацина этот показатель в 4 раза ниже [19].

Аллергические реакции проявляются в виде крапивницы, отека Квинке, кожного зуда, редко - аллергического интерстициального нефрита. В целом кожные высыпания встречаются у 0,5-3% пациентов. Анафилаксия – крайне редкое явление при применении фторхинолонов – 1 случай на 5,6·106-4,4·105 дней терапии. Летальные случаи аллергических васкулитов описаны при применении ципрофлоксацина и офлоксацина, сывороточноподобный синдром - при внутривенном введении ципрофлоксацина [19].

Одной из специфических НР фторхинолонов являются реакции фотосенсибилизации, развивающиеся после назначения антибиотика и воздействия на кожу ультрафиолетовых лучей. Клинические проявления, подобные симптомам солнечного дерматита (эритема, чувство жжения), могут прогрессировать до образования полостных элементов (везикулы, буллы). В типичных случаях поражаются открытые участки кожи, подвергающиеся воздействию солнечных лучей (лицо, шея, кисти рук). Наиболее часто фототоксические реакции вызывают спарфлоксацин (в 11 раз чаще чем ципрофлоксацин) и ломефлоксацин [20]. В порядке снижения риска фототоксических реакций фторхинолоны можно расположить: ломефлоксацин >> спарфлоксацин > пефлоксацин > ципрофлоксацин > норфлоксацин, офлоксацин [19].

Тендиниты отмечаются редко (15-20 случаев на 100000 пациентов, получавших фторхинолоны). Их возникновение отмечается в течение 1-40 (в среднем 13) дней после начала приема препарата. При этом чаще всего поражается ахиллово сухожилие, реже сухожилия плечевого и запястного суставов [21]. Клинические проявления могут сохраняться после отмены препарата. К факторам риска относятся: мужской пол, возраст старше 60 лет, прием глюкокортикоидов. Эпидемиологические данные по частоте развития фторхинолон-индуцированных тендинитов позволяют разместить препараты в порядке снижения риска развития этого синдрома: пефлоксацин >> офлоксацин = ципрофлоксацин > норфлоксацин [18]. Деструктивные артропатии, обусловленные торможением развития хрящевой ткани, были выявлены в экспериментальных исследованиях и клиническая значимость этого явления однозначно не определена. Однако, на основании этих данных фторхинолоны противопоказаны беременным и кормящим женщинам, а применение их у детей строго ограничено.

Основные лекарственные взаимодействия

Одновременное назначение фторхинолонов (кроме норфлоксацина и офлоксацина) с теофиллином, кофеином, непрямыми антикоагулянтами сопровождается повышением концентрации перечисленых препаратов в крови. Антациды, содержащие ионы алюминия и магния (маалокс, гидроокись алюминия), сукральфат, препараты, содержащие ионы кальция, железа цинка, висмута снижают биодоступность фторхинолонов. При применении фенитоина повышается риск развития судорог, особенно у пациентов, страдающих эпилепсией. Отмечается антагонизм с нитрофурантоином, тетрациклином, хлорамфениколом.


Нитрофураны

Практически только два препарата этой группы используются для лечения ИМП – нитрофурантоин (Фурадонин) и фуразидин (Фурагин).


Нитрофурантоин

Нитрофурантоин достаточно часто вызывает развитие НР, выраженность проявлений варьирует от легкой степени до летальных случаев. Частота последних может достигать 1% [23]. В связи с этим предлагается пересмотреть целесообразность использования препарата в лечении инфекций мочевыводящих путей. Факторами, предрасполагающими к развитию НР являются пожилой возраст и длительный прием препарата, например, при профилактике рецидивирующих ИМП. Важно отметить, что частота НР заметно повышается при нарушениях функции почек, что необходимо учитывать при выборе препарата для лечения инфекций мочевыводящих путей.

Представляют интерес результаты широкомасштабных исследований по анализу НР, приводящих к госпитализации. Как оказалось, наиболее часто к госпитализации приводят НР, развивающиеся на фоне приема нитрофурантоина (617 на 1000000 пациентов), в то время как антибиотики в целом находятся на 5 месте и вызывает лишь 7% таких реакций [24]. Наиболее часто, при применении нитрофурантоина наблюдаются желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота). Также описаны поражения печени, периферической нервной системы, лекарственная лихорадка, аллергические реакции (кожные сыпи, анафилаксия, аллергические пневмониты), гематологические расстройства.

Особого внимания заслуживают НР со стороны легких, так как их возникновение может привести к развитию критических состояний, а частота их развития достаточно высока - 1 случай на 5000 пациентов при проведении одного курса терапии и 1 случай на 716 пациентов, при длительной (10 и более курсов) терапии [25]. Наиболее часто встречаются острые формы, проявляющиеся одышкой, кашлем с мокротой или без нее, лихорадкой, миалгиями, эозинофилией, бронхоспазмом. В легких может наблюдаться лобарная инфильтрация, альвеолярная и плевральная экссудация, интерстициальное воспаление, васкулиты. Одновременно могут отмечаться сыпь, зуд, дискомфорт в груди. В основе острых реакций лежат аллергические проявления, развивающиеся в течение нескольких часов, реже минут. Поражения носят обратимый характер и разрешаются быстро после отмены препарата.

Хронические легочные реакции встречаются в 4-5 раз реже, время возникновения симптомов варьирует от нескольких месяцев до нескольких лет. Реакции характеризуются медленно прогрессирующим непродуктивным кашлем и постепенно нарастающей одышкой, непостоянными лихорадкой и эозинофилией, отмечаются повышение печеночных трансаминаз. Механизм хронических реакций до конца не изучен. Предполагается, что патогенетическим механизмом развития хронических легочных реакций, возможно, является токсическое действие метаболитов нитрофурантоина на ткань легких. Эти поражения часто носят необратимый характер, вызывая развитие фиброза легких.

Нитрофурантоин является одной из самых частых причин лекарственно-индуцированного гепатита (чаще активного хронического, реже острого). Описаны летальные исходы. Как правило, гепатит обусловлен некрозом гепатоцитов, реже развиваются холестатические и смешанные поражения печени. Гепатотоксическое действие нитрофурантоина более характерно для пожилых пациентов.

Нейротоксическое действие проявляется головной болью, головокружением, нистагмом, внутричерепной гипертензией. Нередко развиваются периферические полинейропатии, в основе которых лежит демиелинизация и дегенерация чувствительных и двигательных волокон, и проявляющиеся парестезиями, дизестезиями опорных поверхностей, мышечной слабостью. Поражение нервной системы значительно чаще возникает при почечной недостаточности и длительных курсах терапии [26].

Из гематотоксических реакций чаще всего развивается острая гемолитическая анемия (при дефиците глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы в эритроцитах) – 1 случай на 100000 назначений препарата [27]. В редких случаях – мегалобластная анемия, агранулоцитоз, тромбоцитопения, лейкопения.


Фуразидин

Фуразидин является производным нитрофурантоина, чем обусловлена схожесть спектра НР. Самой серьезной реакцией для фуразидина, как и для нитрофурантоина, является поражение легких [29].

Основные лекарственные взаимодействия

Антагонизм при сочетании с налидиксовой кислотой. Магния трисиликат снижает всасывание нитрофурантоина в кишечнике, алюминия гидроокись не влияет этот процесс, взаимодействие и с другими антацидами неизвестно. Всасывание нитрофурантоина снижается также при одновременном применении метоклопрамида. Антихолинергические препараты усиливают всасывание нитрофурантоина в кишечнике.


Фосфомицина трометамол

Однократный прием фосфомицина трометамола в целом хорошо переносится, частота НР составляет около 3%. В то же время, назначение фосфомицина трометамола в течение нескольких дней, значительно повышает риск развития НР – до 9%. НР, как правило, носят преходящий характер и разрешаются самостоятельно в течение 1-2 дней. Наиболее часто имеют место нарушения со стороны ЖКТ (диарея) – 9%, реже отмечаются головокружение – 1,5%, головная боль – 4% пациентов [30]. Серьезные НР при применении фосфомицина трометамола (отек Квинке, апластическая анемия, удушье, холестатическая желтуха, лекарственный гепатит) встречаются относительно нечасто. Описаны случаи одностороннего неврита зрительного нерва [31].

Наиболее важные лекарственные взаимодействия

Метоклопрамид снижает биодоступность фосфомицина трометамола.


Хинолины

Единственный препарат данной группы, применяемый для лечения ИМП, – нитроксолин, относится к производным 8-оксихинолина. В связи со случаями тяжелых нежелательных реакций, применение препаратов этой группы в большинстве стран запрещено [32]. В связи с отсутствием контролируемых клинических испытаний эффективности и безопасности нитроксолина, достоверных сведений о частоте и спектре НР этого препарата нет. Наиболее частые НР – головная боль, головокружение, диспептические и диспепсические расстройства, аллергические реакции. Частота последних достигает 5,1% [33].

С определенной долей условности можно предположить, что для нитроксолина характерны реакции других препаратов группы 8-оксихинолина. В этом случае, наибольшее клиническое значение имеет подострая миелооптическая нейропатия, начинающаяся болями в животе и диареей. В последствии развиваются тяжелые периферические полиневриты, проявляющиеся парестезиями и прогрессирующей параплегией, и атрофия зрительного нерва, которая может приводить к полной потере зрения. Описанные НР могут сочетаться с церебральными расстройствами: заторможенностью, ретроградной амнезией [34].


© 2000-2009 НИИАХ СГМА Rambler's Top100 TopList Rambler's Top100