Несмотря на то, что аминогликозиды используются в клинической практике уже более 50 лет и существуют различные методы и модели изучения токсического действия данной группы препаратов (нефротоксичности, ототоксичности и т.д.) по-прежнему механизмы нефротоксического действия аминоглигозидов остаются недостаточно изученными.

В мартовском номере журнала Antimicrobial Agents and Chemotherapy опубликована работа французских исследователей, в которой создана причинно-следственная многочастевая модель, описывающая фармакокинетическое поведение аминогликозидов, кинетику накопления в корковом слое почек, действие на почечные клетки, функцию почек по тубулогломерулярной секреции и результат действия по сывороточному клиренсу креатинина. Фармакокинетические параметры рассчитывали с использованием программы NPEM.

В исследование было включено 8 пациентов с инфекционным эндокардитом, сравнимые по демографическим характеристикам. Все пациенты получали амикацин в комбинации с ванкомицином, длительность терапии в среднем составила 33 дня (от 31 до 38 дней). В начале лечения клиренс креатинина у всех пациентов определялся в пределах нормы (95-120 мл/мин). Амикацин был назначен в дозе 451 (350-850) мг/сутки, при этом пиковая концентрация составила 44,3 (26,6-90,1) мг/л, остаточная - 4,5 (3,6-6,5) мг/л.

В результате проведенного исследования авторами было показано, что при различных режимах введения амикацина (1 режим - 1600 мг каждые 48 ч; 2 режим - 800 мг каждые 24 ч; 3 режим - 267 мг каждые 8 ч) с одной стороны, и длительных курсах терапии (более 30 дней) с другой, отмечается более высокий уровень концентрации амикацина в корковом слое почек при 3 режиме (С≈95 мг) по сравнению с 1 режимом (С≈60 мг) введения. Это совпадало с более выраженным изменением функции почек у пациентов, получавших амикацин по 3 режиму (Clcr≈80 мл/мин к 10 дню терапии).

Кроме этой закономерности авторы обратили внимание на зависимость скорости и полноты выведения аминогликозидов от времени суток, когда вводился препарат. Так, амикацин в одной группе вводился в 01:30, в другой - 13:30. Пациентам на протяжении курса терапии (≈32 дня) рассчитывали разницу между показателями сывороточного клиренса креатинина. Было отмечено, что у пациентов, которые получали амикацин в ночное время, отмечался рост клиренса креатинина; максимум отмечался на 16 сутки от начала лечения. Далее разница в значениях клиренса креатинина имела тенденцию к уменьшению и полностью нивелировалась к 30 суткам. Авторы связывают лучшее выведение амикацина в дневное время с большей функциональной активностью почек в это время суток.

Таким образом, исследователями подтверждена целесообразность однократного введения аминогликозидов и высказано предположение о большей безопасности их дневного введения.

Aminoglycoside nephrotoxicity: modeling, simulation, and control.

Rougier F., Claude D., Maurin M., Sedoglavic A., Ducher M., Corvaisier S., Jelliffe R., Maire P.

Antimicrob Agents Chemother 2003; 47(3): 1010-6