Загрузка страницы, подождите...
Антибиотики и антимикробная терапия
ТАБЛЕТКО ANTIBIOTIC.ru
Здравствуйте, гость! :: Сегодня: Четверг, 28 марта 2024 г. English page English 
 Главная страница :: Вход
Форумы ANTIBIOTIC.ru

Врачу :: Азитромицин в клинической практике :: Чем все-таки лечить внебольничную пневмонию

Модерируется: webmaster, site_editor
Автор Тема: Чем все-таки лечить внебольничную пневмонию
redfox

Заглянувший
Сообщений: 3
Отправлено: 21 января 2010 г.
Уважаемые коллеги! Все-таки, чем лучше лечить внебольничную пневмонию в современных условиях – бета-лактамами, макролидами, респираторными фторхинолонами или комбинациями антибиотиков различных химических классов?
stetsiouk

Сотрудник НИИАХ
Сотрудник НИИАХ
Сообщений: 41
Отправлено: 25 января 2010 г.
Уважаемый коллега,

С одной стороны, на Ваш вопрос очень легко ответить — в 2005 г. в России группой ведущих экспертов-пульмонологов и специалистов по антимикробной химиотерапии были созданы практические рекомендации «Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике» (PDF, 500 КБ), которые были опубликованы в журнале «Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия» в 2006 г. [1]. В данных практических рекомендациях детально рассмотрены подходы к диагностике, определению места и тактики лечения пациентов, рациональному выбору антимикробных препаратов.

Согласно этим рекомендациям, для лечения пациентов с нетяжёлой внебольничной пневмонией (ВП) без клинических и микробиологических факторов риска в амбулаторных условиях следует назначать либо бета-лактам (амоксициллин), либо пероральный макролид. Респираторные фторхинолоны (ФХ) предлагаются в качестве альтернативных препаратов. У пациентов с клиническими и микробиологическими факторами риска увеличивается вероятность грамотрицательных микроорганизмов в этиологии ВП, поэтому в качестве препарата выбора рекомендуется амоксициллин/клавуланат. Необходимо отметить, что у пациентов данной категории возможно проведение комбинированной терапии β-лактамами и макролидами. Альтернативой может быть применение респираторных ФХ (например, левофлоксацина).

У госпитализированных больных, как пациентов обычного терапевтического отделения, так и пациентов, требующих госпитализации в отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), лечение ВП следует проводить комбинацией двух препаратов — бета-лактама (парентерально или ступенчатая терапия) и макролида (перорально или парентерально с возможностью последующей ступенчатой терапии в зависимости от тяжести состояния пациента).

Таким образом, рекомендации предусматривают использование макролидов для терапии ВП, как в амбулаторных условиях, так и у госпитализированных пациентов, как при лёгком, так и при средне-тяжёлом/тяжёлом течении заболевания.

Интересно, что при выполнении систематических обзоров и мета-анализа рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), сравнивавших эффективность монотерапии ВП бета-лактамами и препаратами, активными против «атипичных» бактерий (макролидами и ФХ), не было выявлено существенных различий в исходах лечения [2, 3]. Так, у госпитализированных пациентов с ВП (24 РКИ, включавшие 5015 пациентов) в целом не отмечено статистически достоверных различий по показателям летальности (относительный риск ОР=1,13; 95% доверительный интервал — ДИ от 0,82 до 1,54) и общей частоты нежелательных явлений между двумя группами лечения (бета-лактам vs макролид или ФХ). Статистически достоверные преимущества назначение макролидов или ФХ имело только в случае легионеллезной пневмонии [2, 3].

У пациентов с лёгким или средне-тяжёлым течением ВП при мета-анализе результатов 18 РКИ, включавших 6749 пациентов, суммарный относительный риск неэффективности лечения при применении макролидов или ФХ достоверно не отличался от такового при терапии бета-лактамами (ОР=0,97; 95% ДИ 0,87-1,07). Достоверные преимущества макролидов или ФХ были отмечены только у больных с легионеллёзной пневмонией (ОР=0,40; 95% ДИ 0,19-0,85), а в группах пациентов с пневмонией, обусловленной M. pneumoniae и C. pneumoniae, исходы лечения были эквивалентны как при терапии макролидами или ФХ, так и при назначении бета-лактамов (ОР=0,60; 95% ДИ 0,31-1,17 и ОР=2,32; 95% ДИ 0,67-8,03, соответственно) [4].

Как уже было отмечено, у взрослых пациентов с ВП нередко выявляется смешанная или ко-инфекция. Так, например, едва ли не у каждого второго больного с пневмококковой этиологией заболевания одновременно удаётся обнаружить серологические признаки активной микоплазменной или хламидийной инфекций [1]. Преимуществом макролидов наряду с их действием на S. pneumoniae является высокая активность в отношении «атипичных» микроорганизмов (M. pneumoniae, C. pneumoniae, L. pneumophila). У пациентов с нетяжёлой ВП, вызванной пневмококком, в случае резистентности S. pneumoniae к макролидам и их клинической неэффективности следует провести замену макролида на бета-лактам или респираторный ФХ через 48-72 часа. При нетяжёлой ВП подобная тактика не создаёт угрозы для пациента. В случае более серьёзной инфекции, требующей лечения в условиях стационара, пациенту изначально следует назначать комбинацию бета-лактама и макролида, что обеспечивает гарантированную активность как против «типичных», так и против «атипичных» возбудителей ВП.

Кроме того, при лечении ВП у российских пациентов обычно нет необходимости в назначении респираторных ФХ. Наиболее частые «типичные» возбудители ВП (например, пневмококк и гемофильная палочка) высокочувствительны к бета-лактамам и современным макролидам, в частности, к азитромицину; резистентности у «атипичных» возбудителей ВП к макролидам в нашей стране также не выявлено. Хотя левофлоксацин и моксифлоксацин в клинических исследованиях продемонстрировали, по меньшей мере, сопоставимую с макролидами и бета-лактамами клиническую эффективность у амбулаторных и госпитализированных пациентов с ВП, более широкое применение этих препаратов у пациентов с ВП по ряду причин (стоимость, риск роста резистентности S. pneumoniae, возможная гепатотоксичность моксифлоксацина и другие нежелательные реакции ФХ) следует ограничить.

В дополнение ко всему вышеперечисленному необходимо отметить, что в клинических исследованиях было установлено, что применение макролидов в комбинации с бета-лактамами (по сравнению с монотерапией бета-лактамами) у госпитализированных пациентов с ВП сопровождается сокращением длительности пребывания в стационаре, снижением летальности, уменьшением прямых затрат на лечение.

Так, в классическом исследовании, выполненном Gleason с соавт. (1999), была проведена ретроспективная оценка исходов лечения 12945 госпитализированных пожилых (≥65 лет) пациентов с ВП [5]. Наиболее высокие показатели 30-дневной летальности были отмечены в группе пациентов, которым проводили монотерапию цефалоспоринами (ЦС) III поколения (14,9%). В группах пациентов, получавших комбинированную терапию (ЦС-II + макролид или ЦС-III + макролид) летальность была достоверно ниже — 8,4% и 9,1%, соответственно [5]. Исследователи предположили, что снижение летальности при терапии макролидами может быть связано с распространённостью «атипичных» возбудителей в этиологии ВП у пожилых пациентов.

Сходные закономерности были установлены в исследовании Brown с соавт. (2003), которые проанализировали исходы лечения у 44814 пациентов с ВП [6]. Наименьшая летальность (2,2%) была отмечена в группе пациентов, получавших лечение макролидами, однако, авторы отметили, что тяжесть ВП у пациентов данной группы также была наименьшей. С другой стороны, назначение комбинации цефтриаксона с макролидом пациентам с более тяжёлым течением ВП обеспечивало снижение показателей летальности на 30-60% в сравнении с монотерапией бета-лактамом или фторхинолоном. Кроме того, в группе комбинированной терапии также было отмечено достоверное сокращение длительности пребывания пациентов в стационаре (на 0,62-1,52 дня, р<0,005) и прямых затрат на лечение [6]. Таким образом, результаты данного исследования подтвердили, что благоприятное влияние макролидов на показатели летальности при ВП отмечается не только у пожилых больных, но и у лиц более молодого возраста.

Особый интерес представляет работа Martínez с соавт. (2003), которые провели анализ исходов лечения пациентов с тяжёлой пневмококковой ВП, сопровождавшейся бактериемией [7]. Из 409 включенных в исследование пациентов с ВП 238 (58%) получали комбинацию бета-лактама с макролидом и 171 (42%) — монотерапию бета-лактамом. Оказалось, что отсутствие макролида с схеме стартовой эмпирической терапии тяжёлой пневмококковой ВП с бактериемией является достоверным независимым фактором риска внутрибольничной летальности (р=0,03) [7]. Авторы не предложили своего объяснения выявленному феномену, однако данное исследование (как и результаты систематических обзоров и мета-анализов, представленные выше) показывает, что благоприятные эффекты макролидов при ВП невозможно объяснить исключительно их активностью против «атипичных» патогенов.

Подтверждением этому стали также результаты исследования Metersky с соавт., опубликованные в 2007 г. [8]. Было изучено 2209 случаев ВП с бактериемией (т.е. во всех этих случаях была установлена первичная «типичная» этиология инфекции) и проанализированы исходы лечения в зависимости от проводившейся антибактериальной терапии. При первоначальном анализе было показано, что применение антибиотиков, активных против «атипичных» возбудителей, обеспечивает снижение показателей 30-дневной летальности (отношение шансов — ОШ=0,76; 95% доверительный интервал — ДИ=0,59-0,98; p=0,03) и необходимости в повторных госпитализациях пациента в течение 30 дней после выписки из стационара (ОШ=0,67; 95% ДИ 0,51-0,89; p=0,02). При дальнейшем более детальном анализе результатов оказалось, что только применение макролидов (но не тетрациклинов или фторхинолонов) обеспечивает улучшение исходов лечения: 30-дневной госпитальной летальности (ОШ=0,59; 95% ДИ 0,40-0,88; p=0,01), 30-дневной общей летальности (ОШ=0,61; 95% ДИ 0,43-0,87; p=0,007) и частоты повторных госпитализаций в течение 30 дней поле выписки из стационара (ОШ=0,59; 95% ДИ 0,42-0,85; p=0,004). С учётом полученных данных в настоящее время большинство специалистов в качестве наиболее вероятного объяснения благоприятных эффектов макролидов при ВП рассматривают их неантибактериальные (иммуномодулирующие и противовоспалительные) свойства [9, 10].

Наиболее распространёнными макролидами, применяемыми в мире при ВП, являются эритромицин, кларитромицин и азитромицин. Преимуществом азитромицина в сравнении с другими макролидами является возможность терапии короткими курсами, лучшая (в сравнении с эритромицином) переносимость и практически полное отсутствие лекарственных взаимодействий, характерных для 14-членных макролидов. В исследовании Sánchez с соавт. (2003) сравнили эффективность 3-дневного курса азитромицина и 10-дневного курса кларитромицина в составе комбинированной терапии с цефтриаксоном при лечении госпитализированных пожилых пациентов с ВП [11]. В группе пациентов, получавших азитромицин (n=383), по сравнению с группой терапии кларитромицином (n=220) была отмечена меньшая длительность пребывания в стационаре (7,4 + 5 дней vs 9,4 + 7 дней, р<0,01) и более низкая летальность (3,6% vs 7,2%; р<0,05) [11]. По мнению авторов, выявленные различия в эффективности азитромицина и кларитромицина могут быть обусловлены не столько различиями в микробиологической активности этих макролидов, сколько более благоприятным фармакокинетическим профилем азитромицина и лучшей комплаентностью пациентов при терапии короткими курсами данного антибиотика.

В проспективном рандомизированном многоцентровом исследовании у госпитализированных пациентов с тяжёлой ВП сравнивали клиническую и микробиологическую эффективность и переносимость внутривенной терапии комбинацией цефтриаксон + азитромицин (n=135) и цефтриаксон + кларитромицин или эритромицин (n=143) с последующим переходом на пероральный приём указанных макролидов [12]. Клиническая эффективность терапии составила 84,3% и 82,7%, соответственно, на момент завершения лечения и 81,7% и 75,0%, соответственно, на момент завершения исследования (28-35 дней от момента начала лечения). Показатели микробиологической эффективности (эрадикация возбудителя) составили 73,2% vs 67,4% и 68,3% vs 60,9% на момент завершения лечения и на момент завершения наблюдения, соответственно. Средняя длительность госпитализации составила 10,7 vs 12,6 дней, а средняя продолжительность терапии антибиотиками 9,5 vs 10,5 дней, соответственно. Частота нежелательных реакций, связанных с внутривенным введением антибиотиков была 16,3% и 25,2% (p=0,04), соответственно [12]. Таким образом, в данном исследовании у пациентов с тяжёлой ВП также выявлена тенденция к более высокой эффективности комбинированной терапии цефтриаксоном с азитромицином, а также достоверно лучшая переносимость данной комбинации, чем терапии цефтриаксоном с кларитромицином или эритромицином.

В целом, следует отметить, что в нашей стране макролиды применяются незаслуженно редко, составляя всего в 7,8-16,7% в структуре амбулаторного применения антибиотиков и уступая тетрациклинам и фторхинолонам [13]. В условиях стационара для лечения госпитализированных пациентов с внебольничной пневмонией макролиды назначаются также далеко не всегда, что противоречит современным научно-обоснованным принципам ведения пациентов с ВП [1]. Таким образом, одним из очевидных направлений оптимизации антибактериальной терапии инфекций дыхательных путей, в том числе ВП, является более широкое применение эффективных и безопасных макролидных антибиотиков и дальнейшее сокращение потребления нерекомендованных антимикробных препаратов (аминогликозидов, «классических» фторхинолонов, тетрациклинов, ко-тримоксазола).

Литература:
  1. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Страчунский Л.С. и соавт. Внебольничная пневмония у взрослых: Практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. Клин. Микробиол. Атимикроб. Химиотер. 2006; 8 (1): 54-86.
  2. Shefet D, Robenshtok E, Paul M, Leibovici L. Empirical atypical coverage for inpatients with community-acquired pneumonia: systematic review of randomized controlled trials. Arch Intern Med. 2005; 165 (17): 1992-2000.
  3. Robenshtok E, Shefet D, Gafter-Gvili A, et al. Empiric antibiotic coverage of atypical pathogens for community acquired pneumonia in hospitalized adults. Cochrane Database Syst Rev. 2008; (1): CD004418.
  4. Mills GD, Oehley MR, Arrol B. Effectiveness of beta-lactam antibiotics compared with antibiotics active against atypical pathogens in non-severe community acquired pneumonia: meta-analysis. BMJ. 2005; 330 (7489): 456.
  5. Gleason PP, Meehan TP, Fine JM, et al. Associations between initial antimicrobial therapy and medical outcomes for hospitalized elderly patients with pneumonia. Arch Intern Med. 1999; 159 (21): 2562-72.
  6. Brown RB, Iannini P, Gross P, Kunkel M. Impact of initial antibiotic choice on clinical outcomes in community-acquired pneumonia: analysis of a hospital claims-made database. Chest. 2003; 123 (5): 1503-11.
  7. Martínez JA, Horcajada JP, Almela M, et al. Addition of a macrolide to a beta-lactam-based empirical antibiotic regimen is associated with lower in-hospital mortality for patients with bacteremic pneumococcal pneumonia. Clin Infect Dis. 2003; 36 (4): 389-95.
  8. Metersky ML, Ma A, Houck PM, Bratzler DW. Antibiotics for bacteremic pneumonia: Improved outcomes with macrolides but not fluoroquinolones. Chest. 2007; 131 (2): 466-73.
  9. Синопальников А.И. Новые горизонты применения макролидов при инфекциях дыхательных путей. Российские медицинские вести. 2004; 2: 23-29.
  10. Amsden GW. Anti-inflammatory effects of macrolides--an underappreciated benefit in the treatment of community-acquired respiratory tract infections and chronic inflammatory pulmonary conditions? J Antimicrob Chemother. 2005; 55 (1): 10-21.
  11. Sánchez F, Mensa J, Martínez JA, et al. Is azithromycin the first-choice macrolide for treatment of community-acquired pneumonia? Clin Infect Dis. 2003; 36 (10): 1239-45.
  12. Tamm M, Todisco T, Feldman C, et al. Clinical and bacteriological outcomes in hospitalised patients with community-acquired pneumonia treated with azithromycin plus ceftriaxone, or ceftriaxone plus clarithromycin or erythromycin: a prospective, randomised, multicentre study. Clin Microbiol Infect. 2007; 13 (2): 162-71.
  13. Рачина С.А., Фокин А.А., Ишмухаметов А.А., Денисова М.Н. Анализ амбулаторного потребления антимикробных препаратов для системного применения в различных регионах РФ. Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2008; 10 (1): 59-69.
 
С уважением,
ассистент кафедры клинической фармакологии СГМА,
ст.н.с. НИИ антимикробной химиотерапии
к.м.н. О.У. Стецюк
nextwind

Заглянувший
Сообщений: 8
Отправлено: 26 января 2010 г.
Уважаемый коллега,
если брать за основу, обоснованный мультицентровым микробиологическим исследованием респираторных патогенов Александр-проджект, вывод, что "увеличение использования макролидов закономерно приводит к росту частоты резистентных пневмококков" (http://www.antimicrob.ru/yamakr.ppt) - целесообразно ли расширять показания для амбулаторного назначения макролидов при ВП, кроме ситуаций - аллергия на бета-лактамы (может быть респираторный фх в данной ситуации эффективнее?) или стартовая неэффективность бета-лактамов (добавить макролид)?

Учитывается ли при выборе АМП фактор отсутствия бактериологической эрадикации гемофильной палочки при терапии макролидами?

Чем мы будем в будущем лечить пациентов с аллергией к бета-лактамам, проводить антихеликобактерную терапию, если такой замечательный класс как макролиды широко внедриться в амбулаторный сегмент назначений?

С уважением
stetsiouk

Сотрудник НИИАХ
Сотрудник НИИАХ
Сообщений: 41
Отправлено: 28 января 2010 г.
Уважаемый коллега,

Большое спасибо за Ваши комментарии. Очень отрадно слышать, что в нашей стране есть люди, которых волнует будущее антимикробной терапии, в частности, влияние широкого применения антибиотиков на распространение резистентности к ним не только в стационаре, но и во внебольничной среде.

Несомненно, Alexander Project — очень достойный международный проект, но российские центры в нем участия практически не принимали. При этом хорошо известно, что антибиотикорезистентность респираторных возбудителей может очень значительно отличаться даже в близких географических регионах, в частности, показатели распространенности пенициллинорезистентных пневмококков (ПРП) довольно значительно отличаются в соседних Франции и в Германии, в Финляндии и в Швеции и т.д. (данные Европейской системы по мониторингу антибиотикорезистентности — EARSS за 2008 г.) [1].

В связи с этим я бы ориентировалась на Российские данные по резистентности респираторных патогенов (данные многоцентрового проспективного проекта ПеГАС) [2, 3, 4], надеюсь, что в скором времени будут опубликованы более «свежие» данные. За весь период выполнения проекта ПеГАС с 1999 г. ситуация с резистентностью респираторных возбудителей (S. pneumoniae и H. influenzae) в России к бета-лактамам и макролидам оставалась относительно благополучной. В нашей стране отмечается высокий уровень резистентности у S. pneumoniae к тетрациклину и ко-тримоксазолу и у H. influenzae к ко-тримоксазолу, т.е. к тем препаратам, которые широко применяются в России в амбулаторной практике [5].

Действительно, никто не спорит с тезисом о том, что «применение антибиотика приводит к появлению и распространению резистентности к нему у микроорганизмов» [6, 7, 8].

Это касается всех классов АМП, однако, потенциал селекции резистентности у различных антибиотиков разный [8]. В этом отношении очень интересны экспериментальные исследования, которые проводятся под руководством А.А. Фирсова в НИИНА имени Г.Ф. Гаузе РАМН, например, по селекции резистентных к фторхинолонам штаммов S. aureus [9].

Кстати, применение респираторных фторхинолонов при пневмококковых инфекциях многими специалистами рассматривается как «экологически небезопасная» вынужденная мера в странах, где большой процент пневмококков обладает высоким уровнем пенициллинорезистентности, поскольку увеличение потребления респираторных ФХ приводит к распространению штаммов S. pneunoniuae со сниженной чувствительностью к ним [10, 11]. Другие ограничения респираторных ФХ указаны в первом ответе.

Если говорить о бета-лактамах, то, например, известно, что наиболее высоким потенциалом селекции пенициллинорезистентности у пневмококков обладают некоторые цефалоспорины, а увеличение потребления амоксициллина/клавуланата для лечения респираторных инфекций у детей не приводит к повышению частоты ПРП [12].

Второй важный аспект предупреждения селекции антибиотикорезистентности — использование препарата с адекватной активностью, в достаточной дозе и с достаточной кратностью введения. Поэтому любые проявления некомплаентности пациентов (например, прием препарата 2 раза в сутки, а не 3, как положено; после еды, а не натощак; в недостаточной дозе; недостаточно длительным курсом) провоцируют антибиотикорезистентность. Азитромицин в этом отношении гораздо удобнее большинства макролидов — 1 раз в сутки, 3-5 дней.

По поводу отсутствия эрадикации гемофильной палочки при терапии макролидами — это касается только острого среднего отита у детей и санации жидкости среднего уха. При других нозологиях, например, синуситах и пневмониях — достоверных различий по микробиологической эффективности при сравнении макролидов и бета-лактамов не выявлено.

В своем ответе на исходный вопрос я не имела в виду расширение показаний для применения макролидов при пневмониях, а пыталась показать целесообразность и необходимость четкого соблюдения рекомендаций по лечению внебольничной пневмонии [13], как в амбулаторной практике, так и в условиях стационара.

Ни для кого не секрет, что, к сожалению, в Российской амбулаторной практике для терапии ВП широко используются фторхинолоны (ципрофлоксацин), цефазолин (2 раза в сутки внутримышечно), в некоторых регионах — аминогликозиды, ко-тримоксазол и т.д. [13]. По данным многоцентрового исследования практики терапии ВП в Российских стационарах она соответствовала Национальным рекомендациям только в 14,7% случаев тяжелой ВП [14]. В большинстве случаев применялась монотерапия бета-лактамами без макролидов.

Таким образом, речь не идет о необоснованном расширении показаний для применения макролидов, а только о стремлении привести практику антимикробной терапии ВП в нашей стране к принятым на сегодняшний день доказательным рекомендациям.

Литература:
  1. European Antimicrobial Resistance Surveillance System (EARSS) Annual Report 2008.
    http://www.rivm.nl/earss/Images/EARSS%202008_final_tcm61-65020.pdf
  2. Козлов Р.С., Сивая О.В., Шпынев К.В. и соавт. Антибиотикорезистентность Streptococcus pneumoniae в России в 1999-2005 гг.: результаты многоцентровых проспективных исследований ПеГАС-I и ПеГАС-II.
    Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2006; 8 (1): 33-47.
  3. Козлов Р.С., Сивая О.В., Шпынев К.В. и соавт. Антибиотикорезистентность Streptococcus pyogenes в России: результаты многоцентрового проспективного исследования ПеГАС-I.
    Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2005; 7 (2): 154-166.
  4. Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н., ред. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Смоленск: МАКМАХ, 2007.
  5. Рачина С.А., Фокин А.А., Ишмухаметов А.А., Денисова М.Н. Анализ амбулаторного потребления антимикробных препаратов для системного применения в различных регионах РФ.
    Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2008; 10 (1): 59-69.
  6. Baquero F, Martinez-Beltran J, Loza E. A review of antibiotic resistance patterns of Streptococcus pneumoniae in Europe.
    J. Antimicrob. Chemother. 1991; 28 (Suppl C): 31-38.
  7. Bronzwaer S.L., Cars O., Buchholz U., et al.; European Antimicrobial Resistance Surveillance System.
    A European study on the relationship between antimicrobial use and antimicrobial resistance.
    Emerg. Infect. Dis. 2002; 8 (3): 278-282.
  8. Granizo J.J., Aguilar L., Casal J., et al. Streptococcus pneumoniae resistance to erythromycin and penicillin in relation to macrolide and β-lactam consumption in Spain.
    J. Antimicrob. Chemother. 2000; 46: 767-773.
  9. Фирсов А.А. и соавт. Селекция хинолонорезистентных стафилококков в динамической системе in vitro.
    Клин микробиол антимикроб химиотер. 2004, Том 6, № 3
    http://www.antibiotic.ru/cmac/pdf/6_3_252.pdf
  10. Fenoll A, Aguilar L, Granizo JJ, et al. Has the licensing of respiratory quinolones for adults and the 7-valent pneumococcal conjugate vaccine (PCV-7) for children had herd effects with respect to antimicrobial non-susceptibility in invasive Streptococcus pneumoniae?
    J Antimicrob Chemother. 2008; 62 (6): 1430-3.
  11. Dobay O, Rozgonyi F, Ghidan A, et al. The first steps towards fluoroquinolone resistance in Hungarian pneumococci.
    J Chemother. 2006; 18 (6): 624-7.
  12. Kozlov R.S., Stetsiouk O.U., Kretchikova O.I., Gudkov I.V., Poupard J.A., Stratchounski L.S. Intervention with increased use of amoxicillin/clavulanate in orphanages: how it influences pneumococcal resistance prophile?
    7th European Congress of Chemotherapy and Infection, October 19-22, Florence, Italy, Abstr. #026.
    J. Chemother. 2005; 17 (3): 18.
  13. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Страчунский Л.С. и соавт. Внебольничная пневмония у взрослых: Практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике.
    Клин. Микробиол. Атимикроб. Химиотер. 2006; 8 (1): 54-86.
  14. Рачина С.А., Козлов Р.С., Шаль Е.П. с соавт. Анализ антибактериальной терапии госпитализированных пациентов с внебольничной пневмонией в различных регионах РФ: уроки многоцентрового фармакоэпидемиологического исследования.
    Клин Микробиол Антимикроб Химиотер. 2009; 11 (1): 66-78.
 
С уважением,
ассистент кафедры клинической фармакологии СГМА,
ст.н.с. НИИ антимикробной химиотерапии
к.м.н. О.У. Стецюк
nextwind

Заглянувший
Сообщений: 8
Отправлено: 28 января 2010 г.
Большое спасибо за ответ.
Обоснованно ли мнение, что именно азитромицин, учитывая его максимальный Т1/2 около 55 ч и циркуляцию в организме в концентрациях ниже терапевтических после окончания курса терапии в течение 4-5 нед, вносит максимальный вклад в развитие резистентности пневмококков среди макролидов?
(Influence of Macrolide Antibiotics on Promotion of Resistance in the Oral Flora of Children, Infection, V29, 2001)

Привело ли регуляторное ограничение назначений макролидов в странах с высоким уровнем резистентности пневмококков к восстановлению чувствительности, и какой срок ограничения для этого потребовался?

С уважением
stetsiouk

Сотрудник НИИАХ
Сотрудник НИИАХ
Сообщений: 41
Отправлено: 05 февраля 2010 г.
Уважаемый коллега, такая работа действительно существует [1], однако речь в ней идет не о возникновении резистентности пневмококков (выделены только единичные штаммы S. pneumoniae), а о появлении резистентных к макролидам микробов в ротовой полости (стрептококки, стафилококки, грамотрицательные бактерии, грибы рода Candida). При этом в работе были изучены 4 макролида (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин и джозамицин) и азалид азитромицин, и через 1 неделю после лечения носительство резистентных к макролидам бактерий в ротовой полости было отмечено практически у 90% при применении любого из исследованных препаратов [1]. Отличие между препаратами заключалось в том, что у большинства пациентов, получавших препараты с коротким периодом полувыведения, через 6 нед. после окончания лечения резистентные микроорганизмы в ротовой полости замещались «дикими» штаммами, а при применении азитромицина, для этого, вероятно, требовался больший срок.

Кстати, появление антибиотикорезистентных микроорганизмов в ротовой полости отмечается не только при терапии макролидами, но и АМП других классов (в частности, пенициллинами), и связано с селекцией резистентных штаммов, исходно присутствующих в составе нормальной микрофлоры ротовой полости. Следует отметить, что транзиторное повышение числа антибиотикорезистентных микробов в ротовой полости не вызывает каких-либо клинических проблем у их носителей [2].

Как мы уже обсуждали, у каждого антибиотика есть так называемое «окно селекции мутантов» (“mutant selection window”) — то есть определенный диапазон субингибирующих концентраций, в котором происходит селекция резистентных штаммов. Действительно, у азитромицина за счет медленного выведения концентрации в течение длительного времени находятся в этом диапазоне, что теоретически способствует селекции резистентных штаммов.

Однако, в реальной жизни помимо основного фактора — селективного давления антибиотиков — на возникновение и распространение антибиотикорезистентности влияет множество других не всегда известных, понятных и прогнозируемых факторов, в частности:
— биологические характеристики изучаемого вида микроорганизмов и особенности механизмов резистентности (например, S. pneumoniae vs S. pyogenes vs бета-лактамы);
— внезапное появление и быстрое распространение резистентных клонов, особенно в условиях скученности (детские сады, стационары, дома длительного ухода и т.д.);
— исходный уровень резистентности в популяции;
— особенности АМП, используемые режимы дозирования и комплаентность пациентов — общие изменения политики применения антибиотиков: как разных АМП одного класса, так и разных классов АМП и т.д.

Способность препарата провоцировать носительство резистентных штаммов зависит от исходного уровня распространенности резистентности к антибиотику в исследуемой популяции. Например, при низкой распространенности резистентных штаммов в популяции, достаточно сложно продемонстрировать появление резистентности к препарату после применения определенного антибиотика; при высокой частоте резистентных штаммов в популяции эффект воздействия антибиотика будет малозаметен. Наиболее заметные изменения происходят при средних показателях распространенности резистентных штаммов в популяции [3].

Кроме того, в эпидемиологических исследованиях очень сложно оценить влияние различных макролидов на появление и распространение резистентности к ним, так как в последнее десятилетие произошли существенные изменения в структуре применяемых препаратов. В частности, повсеместно отмечается снижение частоты использования эритромицина, который замещается «новыми» макролидами (кларитромицином, азитромицином или другими макролидами в зависимости от географического региона). Выявляемая при этом статистически достоверная связь между снижением потребления эритромицина и повышением потребления азитромицина или других «новых» макролидов [4, 5] может представлять собой не что иное, как исключительно статистический феномен, не имеющий отношения к селективному потенциалу этих антибиотиков.

Результаты клинических исследований появления резистентности к азитромицину при применении данного антибиотика противоречивы. В ряде исследований, например, применения азитромицина в течение 3-6 мес. у пациентов с муковисцидозом [6], широкого назначения азитромицина в рамках кампании по борьбе с трахомой [7], не было выявлено появления и распространения резистентных к нему штаммов. Однако в других работах была выявлена колонизация резистентными штаммами S. pneumoniae носоглотки при применении азитромицина [8, 9].

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у здоровых добровольцев было показано, что как азитромицин, так и кларитромицин вызывают колонизацию зева резистентными к макролидам стрептококками [10]. В группе применения кларитромицина носительство резистентных штаммов было максимальным на 8-й день исследования (увеличение доли резистентных штаммов на 50%, p<0,0001), а в группе азитромицина — в день 4 исследования (увеличение доли резистентных штаммов на 53,4%, p<0,0001). Селекция резистентности при применении азитромицина была более выраженной, чем при приеме кларитромицина, однако кларитромицин вызывал селекцию штаммов с MLSB-фенотипом резистентности (высокий уровень резистентности ко всем макролидам и линкозамидам), что нехарактерно для азитромицина [10].

Кроме того, возможно для селекции резистентности имеет значение режим применения азитромицина. В исследовании эффективности различных режимов дозирования азитромицина при стрептококковом тонзиллофарингите у детей было отмечено, что резистентные к макролидам штаммы S. pyogenes появлялись только у пациентов, получавших азитромицин в дозе 10 мг/кг/сут., в то время как при назначение препарата в дозе 20 мг/кг/сут. в течение 3 дней предупреждало появление резистентных штаммов [11].

Следует еще раз подчеркнуть, что в различных регионах мира имеют место значительные различия по частоте применения макролидов в целом и по структуре потребления различных препаратов данного класса, а также по частоте резистентности к ним у разных видов микроорганизмов и по механизмам резистентности к макролидам [12, 13, 14, 15]. Так, в странах Европы чаще применяется кларитромицин, а в США — азитромицин, при этом в Европе распространен MLSB-тип резистентности, а в США — преимущественно М-фенотип. Высказано предположение, что именно широкое применение кларитромицина способствовало распространению MLSB-фенотипа в Европе, составляющего 84% в общей структуре резистентности к макролидам [10, 12]. В пользу данной гипотезы также говорят сравнительные результаты длительной терапии эритромицином и кларитромицином: резистентные к макролидам штаммы S. pneumoniae выявлялись практически в 100% случаев при применении обоих макролидов, однако были отмечены значительные различия в механизмах резистентности: в группе применения кларитромицина М-фенотип отмечался достоверно реже (6,5%), чем в группе лечения эритромицином (57,7%) [16].

За последние годы в США, впрочем, отмечено почти 2-кратное увеличение доли пневмококков, имеющих комбинацию обоих механизмов резистентности (MLSB- и М-фенотипов), при относительном сокращении частоты изолированного М-фенотипа [12]. Остается неясным, с чем связано данное явление, а также рост резистентности к макролидам у S. pneumoniae в США до 35,3% за 1 год (2005-06 гг.), притом, что уровень резистентности до этого был стабильным с 2000 г. и составлял около 30% [17].

По данным эпидемиологического надзора в Финляндии, несмотря на отсутствие значимых изменений в политике применения антибиотиков, за период с 2002 г по 2006 г. был отмечен значительный рост резистентности инвазивных штаммов S. pneumoniae к макролидам (с 16% до 28%, р<0,0001) [18]. Частота выделения резистентных штаммов была наибольшей у детей в возрасте до 2 лет (46% в 2006 г.). При этом в отличие от других стран Европы в Финляндии преимущественно распространился М-фенотип резистентности, характерный для Северной Америки. Авторы публикации связывают эту ситуацию со случайным появлением и быстрым распространением отдельных резистентных клонов [18]. Аналогичная ситуация была отмечена в Норвегии, где, несмотря на низкие показатели применения макролидов в клинической практике, было отмечено быстрое и широкое распространение резистентного к макролидам клона S. pneumoniae, также имеющего М-фенотип резистентности [19]. Клональное распространение резистентных штаммов и явление ассоциированной резистентности (например, распространение резистентности к пенициллину у S. pneumoniae вследствие нерационального применения бета-лактамов, сопровождающееся ассоциированной резистентностью к макролидам) могут служить объяснением роста резистентности к макролидам в Словении (с 3,7% до 16,8% за период с 1999 по 2007 гг.), несмотря на сокращение потребления антибиотиков данного класса [20]. В исследовании азитромицина при остром среднем отите у детей было отмечено, что штаммы пневмококков, резистентные к азитромицину, достоверно чаще выявлялись не только при применении азитромицина, но и при лечении бета-лактамными антибиотиками [21].

На основании всего вышеизложенного ясно, что появление и распространение антибиотикорезистентности — это сложный и плохо прогнозируемый процесс, зависящий не только от политики применения антибиотиков. Поэтому, только в нескольких исследованиях удалось показать, что сокращение потребления АМП приводит к снижению показателей резистентности к соответствующему классу препаратов [3]. Для макролидов это было продемонстрировано в отношении резистентности S. pyogenes [22, 23, 24], но не пневмококков.

В частности, в исследовании в Китае отмечено, что сокращение потребления макролидов на 51% за период с 2002 г. по 2005 г. не только не привело к снижению резистентности к ним у S. pneumoniae, но даже не предотвратило ее дальнейшего роста (с 88,0% в 2002 г. до 96,0% в 2005 г.) [25]. Аналогично, в Словении, несмотря на сокращение потребления макролидов (с 3,81 до 2,43 DID за период с 1999 г. по 2007 г.) был отмечен более чем 4-кратный рост резистентности пневмококков к этому классу АМП [20]. Интересные данные были получены в Тайване: сокращение потребления макролидов на 52% (с 0,629 DID в 1999 г. до 0,301 DID в 2003 г.) привело к достоверному снижению резистентности к эритромицину у S. pyogenes (46% в 1999 г. vs 17% в 2003 г.; p<0,001), но не позволило предотвратить дальнейший рост резистентности у S. pneumoniae (80,2% в 1999 г. и 92% в 2003 г.) [24].

При анализе данных Шведской стратегической программы по рациональному использованию антимикробных препаратов и надзору за антибиотикорезистентностью (STRAMA) за 10-летний период (1995-2004 гг.) было отмечено, что, несмотря на сокращение потребления макролидов (на 65%), резистентность к ним пневмококков постепенно увеличивается (с 4% до 6%) [26]. Более того, в южных областях Швеции было отмечено клональное распространение резистентного штамма S. pneumoniae [26].

Сокращение потребления макролидов в Бельгии (на 25% с 6 DID в 2000 г. до 4,5 DID в 2004 г.) не привело к снижению резистентности пневмококков к эритромицину (стабильный уровень ~35% в течение указанного периода времени [27]. Помимо применения антибиотиков возникновению и распространению резистентности способствует высокая плотность населения и географическая близость к регионам со значительной распространенностью резистентных штаммов [27].

В исследовании D.M. Livermore с соавт. [28] было установлено, что, несмотря на снижение продаж макролидов в Великобритании на 30%, резистентность S. pneumoniae к ним осталась на прежнем уровне, в то время как снижение потребления бета-лактамов привело к сокращению доли ПРП.

В России за период с 2001 по 2007 гг. потребление макролидов возросло на 50% (с 0,98 DID до 1,51 DID) [29]. Эти показатели, однако, ниже чем в большинстве стран Европы [12, 30], США [12] и Канаде [31]. Уровни резистентности S. pyogenes и S. pneumoniae к макролидам в России за эти годы оставались относительно стабильными [30, 31]. Однако, как показывает опыт различных стран, прогнозировать дальнейшее развитие ситуации с резистентностью этих возбудителей к макролидам практически невозможно.

В последние годы в Европе и Северной Америке появился еще один важный фактор, влияющий на распространенность различных серотипов пневмококков и их антибиотикорезистентность — применение пневмококковой вакцины. В частности, в Канаде включение 7-валентной пневмококковой вакцины в национальный календарь вакцинации обеспечило не только достоверное снижение числа инвазивных пневмококковых инфекций, но и изменения в антибиотикорезистентности: снижение частоты пенициллинорезистентных пневмококков (ПРП) (с 14% до 4,6% p<0,0001) и тенденцию к снижению частоты резистентности к макролидам (с 8,0% до 5,8%, р=0,13) за период с 2000 по 2006 гг. [34]. Исследования Европейских авторов продемонстрировали, что иммунизация 7-валентной пневмококковой вакциной привела к уменьшению частоты носительства эритромицинорезистентных пневмококков тех серотипов, которые входят в состав вакцины, но не влияла на общую частоту носительства резистентных к макролидам S. pneumoniae [35]. В США также было отмечено снижение частоты инвазивных пневмококковых инфекций, вызванных резистентными к макролидам изолятами, за счет серотипов, входящих в состав вакцины [36]. В другом исследовании в США, однако, было выявлено частоты резистентности к макролидам и бета-лактамам среди серотипов S. pneumoniae, не входящих в состав 7-валентной пневмококковой вакцины [37].

Таким образом, необходимо дальнейшее постоянное изучение динамики резистентности S. pneumoniae и S. pyogenes к макролидам и другим классам антибиотиков, а также анализ связи выявляемых тенденций не только с применением различных АМП, но и с другими факторами, способными влиять на появление и распространение резистентных штаммов.

Литература:
  1. Kastner U, Guggenbichler JP. Influence of macrolide antibiotics on promotion of resistance in the oral flora of children. Infection. 2001; 29 (5): 251-6.
  2. Sefton AM. Macrolides and changes in the oral flora. Int J Antimicrob Agents. 1999; 11 Suppl 1: S23-9.
  3. Cohen R. Approaches to reduce antibiotic resistance in the community. Pediatr Infect Dis J. 2006; 25 (10): 977-80.
  4. Garcia-Rey C., Aguilar L., Baquero F., et al. Importance of local variations in antibiotic consumption and geographical differences of erythromycin and penicillin resistance in Streptococcus pneumoniae. J. Clin. Microbiol. 2002; 40: 159-64.
  5. Karlowsky JA, Lagacé-Wiens PR, Low DE, Zhanel GG. Annual macrolide prescription rates and the emergence of macrolide resistance among Streptococcus pneumoniae in Canada from 1995 to 2005. Int J Antimicrob Agents. 2009; 34 (4): 375-9.
  6. Bell SC, Senini SL, McCormack JG. Macrolides in cystic fibrosis. Chron Respir Dis. 2005; 2 (2): 85-98.
  7. Batt SL, Charalambous BM, Solomon AW, et al. Impact of azithromycin administration for trachoma control on the carriage of antibiotic-resistant Streptococcus pneumoniae. Antimicrob. Agents Chemother. 2003; 47: 2765-2769.
  8. Gaynor BD, Chidambaram JD, Cevallos V, et al. Topical ocular antibiotics induce bacterial resistance at extraocular sites. Br. J. Ophthalmol. 2005; 89: 1097-1099.
  9. Leach AJ, Shelby-James TM, Mayo M, et al. A prospective study of the impact of community-based azithromycin treatment of trachoma on carriage and resistance of Streptococcus pneumoniae. Clin. Infect. Dis. 1997; 24: 356-362.
  10. Malhotra-Kumar S, Lammens C, Coenen S, et al. Effect of azithromycin and clarithromycin therapy on pharyngeal carriage of macrolide-resistant streptococci in healthy volunteers: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet. 2007; 369 (9560): 482-90.
  11. Bingen E, Leclercq R, Fitoussi F, Brahimi N, Malbruny B, Deforche D, Cohen R. Emergence of group A streptococcus strains with different mechanisms of macrolide resistance. Antimicrob Agents Chemother. 2002; 46 (5): 1199-203.
  12. Goossens H. Antibiotic consumption and link to resistance. Clin Microbiol Infect. 2009; 15 Suppl 3: 12-5.
  13. Hoban D, Baquero F, Reed V, Felmingham D. Demographic analysis of antimicrobial resistance among Streptococcus pneumoniae: worldwide results from PROTEKT 1999-2000. Int J Infect Dis. 2005; 9 (5): 262-73.
  14. Reinert RR, Reinert S, van der Linden M, et al. Antimicrobial susceptibility of Streptococcus pneumoniae in eight European countries from 2001 to 2003. Antimicrob Agents Chemother. 2005; 49 (7): 2903-13.
  15. Halpern MT, Schmier JK, Snyder LM, et al. Meta-analysis of bacterial resistance to macrolides. J Antimicrob Chemother. 2005; 55 (5): 748-57.
  16. Kasahara K, Kita E, Maeda K, et al. Macrolide resistance of Streptococcus pneumoniae isolated during long-term macrolide therapy: difference between erythromycin and clarithromycin. J Infect Chemother. 2005; 11 (2): 112-4.
  17. Jenkins SG, Farrell DJ. Increase in pneumococcus macrolide resistance, United States. Emerg Infect Dis. 2009; 15 (8): 1260-4.
  18. Siira L, Rantala M, Jalava J, et al. Temporal trends of antimicrobial resistance and clonality of invasive Streptococcus pneumoniae isolates in Finland, 2002 to 2006. Antimicrob Agents Chemother. 2009; 53 (5): 2066-73.
  19. Sogstad MK, Littauer P, Aaberge IS, et al. Rapid spread in Norway of an erythromycin-resistant pneumococcal clone, despite low usage of macrolides. Microb Drug Resist. 2007; 13 (1): 29-36.
  20. Cizman M. Experiences in prevention and control of antibiotic resistance in Slovenia. Euro Surveill. 2008 Nov 13;13(46). pii: 19038.
  21. Toltzis P, Dul M, Blumer J. Change in pneumococcal susceptibility to azithromycin during treatment for acute otitis media. Pediatr Infect Dis J. 2007; 26 (7): 647-9.
  22. Seppälä H, Klaukka T, Vuopio-Varkila J, et al. The effect of changes in the consumption of macrolide antibiotics on erythromycin resistance in group A streptococci in Finland. N Engl J Med. 1997; 337 (7): 441-6.
  23. De Rosa R, Avolio M, Stano P, et al. Disappearance of Streptococcus pyogenes macrolide resistance in an area of northeastern Italy: a possible link with rational long-acting macrolide consumption. Infez Med. 2009; 17 (2): 82-7.
  24. Hsueh PR, Shyr JM, Wu JJ. Changes in macrolide resistance among respiratory pathogens after decreased erythromycin consumption in Taiwan. Clin Microbiol Infect. 2006; 12 (3): 296-8.
  25. Chen J, Liu L, Wang G, et al. Correlation between usage of macrolide antibiotic and resistance of Streptococcus pneumoniae clinic isolates from Chongqing children's hospital. Pediatr Pulmonol. 2009; 44 (9): 917-21.
  26. Mölstad S, Erntell M, Hanberger H, et al. Sustained reduction of antibiotic use and low bacterial resistance: 10-year follow-up of the Swedish Strama programme. Lancet Infect Dis. 2008; 8 (2): 125-32.
  27. Van Eldere J, Mera RM, Miller LA, et al. Risk factors for development of multiple-class resistance to Streptococcus pneumoniae strains in Belgium over a 10-year period: antimicrobial consumption, population density, and geographic location. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51 (10): 3491-7.
  28. Livermore DM, Reynolds R, Stephens P, et al. Trends in penicillin and macrolide resistance among pneumococci in the UK and the Republic of Ireland in relation to antibiotic sales to pharmacies and dispensing doctors. Int J Antimicrob Agents. 2006; 28 (4): 273-9.
  29. Фокин А.А., Рачина С.А., Колов С.Н. Исследования использования лекарственных средств: методология проведения и перспективы практического применения в России. Клин. фармакология и терапия. 2009; 18 (1).
  30. Coenen S, Ferech M, Malhotra-Kumar S, et al. European Surveillance of Antimicrobial Consumption (ESAC): outpatient macrolide, lincosamide and streptogramin (MLS) use in Europe. J Antimicrob Chemother. 2006; 58 (2): 418-22.
  31. Government of Canada. Canadian Provincial Consumption of Oral Macrolides in the community from 2000 to 2006, Canadian Integrated Program for Antimicrobial Resistance Surveillance (CIPARS). Guelph, ON: Public Health Agency of Canada, 2007.
  32. Козлов Р.С., Сивая О.В., Шпынев К.В. и соавт. Антибиотикорезистентность Streptococcus pyogenes в России: результаты многоцентрового проспективного исследования ПеГАС-I. Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2005; 7(2): 154-166.
  33. Козлов Р.С., Сивая О.В., Шпынев К.В. и соавт. Антибиотикорезистентность Streptococcus pneumoniae в России в 1999-2005 гг.: результаты многоцентровых проспективных исследований ПеГАС-I и ПеГАС-II. Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2006; 8(1): 33-47.
  34. Tyrrell GJ, Lovgren M, Chui N, et al. Serotypes and antimicrobial susceptibilities of invasive Streptococcus pneumoniae pre- and post-seven valent pneumococcal conjugate vaccine introduction in Alberta, Canada, 2000-2006. Vaccine. 2009; 27 (27): 3553-60.
  35. Grivea IN, Tsantouli AG, Chryssanthopoulou DC, Syrogiannopoulos GA. Interaction of the heptavalent pneumococcal conjugate vaccine and the use of individual antibiotics among children on nasopharyngeal colonization with erythromycin-resistant Streptococcus pneumoniae. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2010; 29 (1): 97-105.
  36. Stephens DS, Zughaier SM, Whitney CG, et al. Incidence of macrolide resistance in Streptococcus pneumoniae after introduction of the pneumococcal conjugate vaccine: population-based assessment. Lancet. 2005; 365 (9462): 855-63.
  37. Farrell DJ, Klugman KP, Pichichero M. Increased antimicrobial resistance among nonvaccine serotypes of Streptococcus pneumoniae in the pediatric population after the introduction of 7-valent pneumococcal vaccine in the United States. Pediatr Infect Dis J. 2007; 26 (2): 123-8.
 
С уважением,
ассистент кафедры клинической фармакологии СГМА,
ст.н.с. НИИ антимикробной химиотерапии
к.м.н. О.У. Стецюк


Научно-исследовательский институт антимикробной химиотерапии Лаборатория НИИ антимикробной химиотерапии СГМА Научно-методический центр по мониторингу антибиотикорезистентности Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Кафедра клинической фармакологии СГМА Межрегиональная ассоциация по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии Кокрановское сотрудничество
Рейтинг@Mail.ru
© 2000-2020 НИИАХ ФГБОУ ВО СГМУ  antibiotic.ru@gmail.com