Уважаемые эксперты! Хотелось бы услышать Ваши комментарии по следующему вопросу.
В официальной инструкции к препарату "Сумамед", раздел "Применение при беременности и кормлении грудью" указано, что "при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) назначение препарата возможно только в том случае, если польза от его применения для матери превосходит возможный риск для плода или грудного ребенка".
В то же время в инструкции для другого макролида джозамицина (Вильпрафена) в этом же разделе указано следующее: "Разрешено применение Вильпрафена при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) по показаниям. Европейское отделение ВОЗ рекомендует джозамицин в качестве препарата выбора при лечении хламидийной инфекции у беременных".
Так что, получается, что азитромицин менее безопасен, чем джозамицин при применении у беременных?
Заранее спасибо за разъяснения.
Редактор сайта Сообщений: 113
Уважаемый коллега!
Азитромицин является единственным из полусинтетических макролидов, отнесенным к категории безопасности «В» при беременности (т.е. относится к препаратам, для которых не выявлено риска неблагоприятного воздействия на плод у животных, но адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин проведено не было). Следует отметить, что уже через несколько лет от момента появления в клинической практике азитромицин начал широко применяться для лечения инфекций у беременных женщин. Так, по результатам 4-летнего ретроспективного исследования применения антимикробных препаратов у 17732 беременных женщин, которые были представлены W.H. Taft с соавт. на ежегодной конференции Общества по инфекционным болезням в акушерстве и гинекологии в 2002 г., азитромицин для лечения инфекций во время беременности назначался в 8% случаев [1]. Большинство пациенток (836 женщин) получали препарат на поздних сроках беременности, 488 пациенток — во втором триместре и 143 пациентки — в первом триместре беременности.
Согласно результатам нескольких фармакокинетических исследований азитромицина у беременных [2, 3, 4, 5] азитромицин лишь в небольшой степени поступает к плоду, что дает основания предполагать его недостаточную эффективность для лечения внутриутробных инфекций у плода. Но, с другой стороны, плацентарный барьер предотвращает значимое воздействие препарата на плод при лечении инфекций у матери.
В большинстве исследований азитромицина при лечении инфекций у беременных женщин изучалась не только эффективность и переносимость данного препарата беременными женщинами, но и безопасность его применения для плода и новорожденного. Описания отдельных случаев [6, 7], результаты РКИ [8, 9, 10, 11] и обсервационных исследований [12, 13, 14] показали, что применение азитромицина во время беременности не приводит к повышению частоты неблагоприятных исходов беременности и не связано с возникновением каких-либо специфических пороков развития у ребенка, при этом частота врожденных аномалий развития не превышала ожидаемого уровня в популяции (1-3%) [14].
В единственном на настоящий момент проспективном исследовании безопасности применения азитромицина во время беременности, выполненном в рамках Канадской программы оценки риска неблагоприятных воздействий во время беременности Motherisk Program, было проведено сравнение частоты врожденных аномалий развития у новорожденных и других неблагоприятных исходов беременности (спонтанных абортов и абортов по медицинским показаниям) в трех группах сравнения [14]. Первую группу составили пациентки с инфекциями, принимавшие азитромицин во время беременности (n=123); вторую (n=123) — пациентки с аналогичными инфекциями, принимавших другие антибиотики (эритромицин, амоксициллин, клиндамицин, кларитромицин), а третью (n=123) — беременные женщины, которые не имели симптомов инфекций и не получали антимикробных препаратов. При анализе данных не было выявлено значимых различий по частоте возникновения серьезных врожденных аномалий в трех сравниваемых группах (3,4%, 2,3% и 3,4%, соответственно). Несмотря на то, что число пациенток, включенных в данное исследование, было небольшим, проспективный характер наблюдения и использование контрольных групп существенно повышают доказательную ценность его результатов.
Таким образом, для азитромицина на настоящий момент имеется достаточная доказательная база, подтверждающая безопасность его использования при беременности.
Что касается джозамицина, то следует отметить, что категория безопасности джозамицина при беременности FDA не определена. Несмотря на то, что джозамицин включен в Европейские и российские рекомендации по лечению хламидийной инфекции у беременных женщин, данных о его безопасности и эффективности у данной категории пациенток практически нет. Исследования, выполненные российскими авторами [15, 16], показали высокую эффективность джозамицина при хламидиозе у беременных (90-100%), однако включали слишком малое число пациенток, что не позволяет оценить безопасность этого препарата для потомства при лечении инфекций во время беременности. В целом, клинический опыт применения джозамицина для лечения инфекций во время беременности весьма ограничен, крупномасштабные исследования данного препарата у беременных не проводились, поэтому немногочисленные неблагоприятные перинатальные исходы могут остаться незамеченными.
В базе данных Национальной медицинской библиотеке США Medline найдены ссылки всего на четыре публикации, включающие стандартные термины «джозамицин и беременность» ("Josamycin"[MeSH] AND "Pregnancy"[MeSH]) [17, 18, 19, 20], причем одна из статей посвящена описанию двух случаев нетипичного начала туляремии [20]. В работе российских авторов Хрянина А.А. и Решетникова О.В., опубликованной в журнале «Антибиотики и химиотерапия» (2007 г.) сделан вывод о том, что «джозамицин уступает азитромицину по ряду фармакологических параметров, комплаентности и безопасности, в связи с чем не должен использоваться у беременных женщин»[19]. Еще одна обнаруженная работа была выполнена австрийскими авторами и опубликована на немецком языке [21]. При ручном поиске по ссылкам в обнаруженных статьях не было обнаружено ни одного рандомизированного контролируемого исследования джозамицина при лечении инфекций у беременных женщин [22].
В одной из обнаруженных публикаций, представляющей результаты многолетнего (1980-1996 гг.) популяционного исследования потенциального тератогенного риска спирамицина, рокситромицина, олеандомицина и джозамицина, проведенного Венгерским Национальным центром эпидемиологии, авторы прямо указывают на то, что «данное исследование характеризуется недостаточной (точнее слабой) мощностью для определения тератогенного риска отдельных антибиотиков и необходимо проведение дальнейших исследований». Несмотря на то, что авторы использовали одну из наиболее крупных баз данных — базу данных Венгерской наблюдательной системы по врожденным аномалиям развития (Hungarian Case-Control Surveillance of Congenital Abnormalities — HCCSCA), включавшую 22865 случаев и 38151 контроль, всего 6 пациенток (4 случая и 2 контроля) получали джозамицин во время беременности. На основании такого мизерного числа наблюдений просто невозможно сделать вывод о наличии или отсутствии тератогенного потенциала джозамицина, что и признают сами авторы публикации [17].
На основании приведенных выше данных можно сделать заключение, что на сегодняшний день отсутствуют достоверные данные о безопасности использования джозамицина во время беременности.
Таким образом, существующие на настоящий момент результаты популяционных эпидемиологических исследований и проспективных клинических исследований позволяют сделать вывод о том, что наиболее безопасным макролидом для использования у беременных женщин является азитромицин, а имеющееся формальное несоответствие данного положения с официальной инструкцией по применению препарата «азитромицин» [«сумамед»], вероятно, будет устранено в ближайшее время.
Литература:
DeMott K. Azithromycin commonly used in pregnancy. International Medical News Group. 2002. Available from: findarticles.com
Юрьев С.Ю, Евтушенко И.Д., Огородова Л.М. Определение концентрации азитромицина в хориальной ткани в первом триместре беременности. Антибиот. и химиотер., 2004, 49 (10), 10-12.
Heikkinen T., Laine K., Neuvonen P.J., et al. The transplacental transfer of the macrolide antibiotics erythromycin, roxithromycin and azithromycin. Br. J. Obstet. Gynocol., 2000, 107 (6), 770-775.
Stray-Pederson В. The European Research Network on Congenital Toxoplasmosis Treatment Group. Azithromycin levels in placental tissue, amniotic fluid and blood. In: The 36th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. New Orleans, 1996, abstr. A68.
Ramsey P.S., Vaules M.B., Vasdev G.M., et al. Maternal and transplacental pharmacokinetics of azithromycin. Am. J. Obstet. Gynecol., 2003, 188 (3), 714-718.
Ogasawara K.K., Goodwin T.M. Efficacy of azithromycin in reducing lower genital Ureaplasma urealyticum colonization in women at risk for preterm delivery. J. Matern. Fetal. Med., 1999, 8 (1), 12-16.
Choi E.K., Pai H. Azithromycin therapy for scrub typhus during pregnancy. Clin. Infect. Dis., 1998, 27 (6), 1538-1539.
Simunic V., Vrcic H., Culig J., et al. Single dose of azithromycin in the treatment of sexually transmitted disease in infertile and pregnant women. In: The 3rd International Conference on the Macrolides, Azalides and Streptogramins. Lisbon, 1996, abstr. 2.21.
Jacobson G.F., Autry A.M., Kirby R.S., et al. A randomized controlled trial comparing amoxicillin and azithromycin for the treatment of Chlamydia trachomatis in pregnancy. Am. J. Obstet. Gynecol., 2001, 184, 1352-1354.
Adair C.D., Gunter M., Stovall T.G., et al. Chlamydia in pregnancy: a randomized trial of azithromycin and erythromycin. Obstet. Gynecol., 1998, 91, 165-168.
Edwards M.S., Newman R.B., Carter S.G., et al. Randomized clinical trial of azithromycin vs erythromycin for the treatment of Chlamydia cervicitis in pregnancy. Infect. Dis. Obstet. Gynecol., 1997, 4, 333-337.
Rahangdale L., Guerry S., Bauer H.M., et al. An observational cohort study of Chlamydia trachomatis treatment in pregnancy. Sex. Transm. Dis., 2006, 33, 106-110.
Wilton L.V., Pearce G.L., Martin R.M., et al. The outcomes of pregnancy in women exposed to newly marketed drugs in general practice in England. Br. J. Obstet. Gynaecol., 1998, 105 (8), 882-889.
Sarkar M., Woodland C.C., Koren G., et al. Pregnancy outcome following gestational exposure to azithromycin. BMC Pregnancy Childbirth., 2006, 6, 18.
Юцковский А.Д., Юцковская Я.А., Ивашков Е.А. К проблеме урогенитальных инфекций у беременных: опыт лечения вильпрафеном. Росс. журн. кож. вен. болез., 2002, 6, 67-70.
Берлев И.В., Тестова Г.В. Лечение урогенитального хламидиоза у беременных. Инфекции в хирургии., 2003, 1: 4.
Czeizel A.E., Rockenbauer M., Olsen J., et al. A case-control teratological study of spiramycin, roxithromycin, oleandomycin and josamycin. Acta Obstet. Gynecol. Scand., 2000, 79, 234-237.
Fedele L., Acaia B., Marchini M., et al. Treatment of Chlamydia trachomatis endometritis with josamycin. J. Chemother., 1989, 1 (Suppl 4), 911-912.
Khrianin A.A., Reshetnikov O.V. Is it safe to use josamycin in the obstetrics practice in Russia? Antibiot. Khimioter., 2007, 52 (7-8), 32-36.
Charles P., Stumpf P., Buffet P., et al. Two unusual glandular presentations of tick-borne tularemia. Med. Mal. Infect., 2008, 38(3), 159-161.
Soltz-Szots J., Schneider S., Niebauer B., et al. Significance of the dose of josamycin in the treatment of chlamydia infected pregnant patients. Z. Hautkr., 1989, 64 (2), 129-131.
Решетников О.В., Хрянин А.А. Макролиды в лечении хламидийной инфекции у беременных (эффективность, безопасность, экономичность). Русский медицинский журнал, 2008, 16 (1), 23-27.
Коллеги! А как насчет эритромицина - тоже категория В, самый безопасный макролид при беременности - он куда подевался?
Редактор сайта Сообщений: 113
Да, действительно, эритромицин является природным 14-членным макролидом, относящийся к категории В при применении у беременных (азитромицин — полусинтетический 15-членный макролид).
Эритромицин является ярким примером того, насколько мало мы знаем о безопасности применения антибактериальных препаратов во время беременности. Так, эритромицин использовался в клинической практике более 60 лет, и рассматривался как один из наиболее хорошо изученных и безопасных антибиотиков, в том числе и при применении у беременных женщин. В 2005 г. были опубликованы результаты исследования потенциальной тератогенности эритромицина [1]. Однако, при анализе данных Шведского медицинского регистра рождаемости (Swedish Medical Birth Registry — SMBR) за период с июля 1995 г. по конец 2002 г. (677028 детей, 666046 родов), оказалось, что у детей, чьи матери принимали эритромицин на ранних сроках беременности (3546 детей), отмечался повышенный риск возникновения врождённых аномалий развития (отношение шансов (ОШ) — 1,24; 95% ДИ — 1,01-1,51). Увеличение риска было обусловлено повышением частоты возникновения аномалий сердечно-сосудистой системы (ОШ 1,92; 95% ДИ — 1,37-2,68). Кроме того, было выявлено повышение риска возникновения пилоростеноза у новорождённых, матери которых принимали эритромицин на ранних сроках беременности (относительный риск (ОР) — 3,0; 95% ДИ — 1,1-8,5) [1].
Предположительно тератогенное действие эритромицина связано с воздействием его на специфические калиевые каналы (IKr) в сердце, кодируемые геном человека hERG (human ether a-go-go related gene), которые играют важную роль в регуляции сердечного ритма в периоде раннего эмбриогенеза, ещё до того, как завершены процессы иннервации в сердце (на 5-9 неделе беременности). В исследованиях in vitro показано, что среди макролидов наиболее выраженной способностью воздействия на IKr-каналы обладают кларитромицин, рокситромицин, эритромицин, джозамицин и олеандомицин. Подобные эффекты не описаны у азитромицина и спирамицина [2].
Следует отметить, что выполненное ранее исследование типа «случай-контроль», проведённое на основании анализа данных Венгерской наблюдательной системы по врождённым аномалиям развития (Hungarian Case-Control Surveillance of Congenital Abnormalities — HCCSCA), в котором эритромицин во время беременности получали 285 женщин, не смогло выявить тератогенного эффекта данного препарата [3]. Однако и в этом исследовании было отмечено повышение риска возникновения аномалий сердечно-сосудистой системы при применении эритромицина в любые сроки беременности (ОШ — 1,6; 95% ДИ — 1,1-2,4), но вследствие малого числа зарегистрированных случаев терапии эритромицином на ранних сроках беременности, данный показатель оказался статистически незначимым.
Таким образом, на основании приведенных выше данных, эритромицин не может рассматриваться как безопасный антибактериальный препарат у беременных.
Литература:
Kallen B.A.J., Otterblad Olausson P., Danielsson B.R. Is erythromycin therapy teratogenic in humans? Reprod Toxicol, 2005, 20, 209-214.
Volberg W.A., Koci B.J., Su W., et al. Blockade of human cardiac potassium channel human ether-a-go-go-related gene (HERG) by macrolide antibiotics. J Pharmacol Exp Ther, 2002, 302 (1), 320-327.
Czeizel A.E., Rockenbauer M., Sorensen H.Y., et al. A population-based case-control teratologic study of oral erythromycin treatment during pregnancy. Reprod Toxicol, 1999, 13 (6), 531-536.
Заглянувший Сообщений: 2
А можно коснуться темы Спирамицн у беременных?
Разрешен ли он FDA?
Используется ли в Европе?
Входит ли в рекомендации по лечению инфекций у беременных?
Спасибо!
Редактор сайта Сообщений: 113
Спирамицин — природный 16-членный макролид, продуцируемый Streptomyces ambofaciens, был открыт и введен в клиническую практику третьим из макролидных антибиотиков (после эритромицина и олеандомицина) еще в 1954 г. Препарат получил наиболее широкое распространение во Франции и применялся для лечения различных инфекций у взрослых и детей (инфекций дыхательных путей, ородентальных инфекций, урогенитальных инфекций и т.д.). Кроме того, у спирамицина выявлена наиболее выраженная среди всех макролидов активность против токсоплазм и криптоспоридий. В ряде европейских стран — Бельгии, Нидерландах и Франции — спирамицин назначают профилактически лицам, контактировавшим с больным менингококковым менингитом.
На момент появления спирамицина в клинической практике отсутствовали жесткие ограничения по применению препаратов у беременных женщин. Поэтому спирамицин широко применялся у данной категории пациенток, в том числе и длительно, практически на протяжении всей беременности, для профилактики инфицирования плода при острой токсоплазменной инфекции у беременных. При этом никаких неблагоприятных последствий применения данного препарата при воздействии in utero отмечено не было. Было показано, что при применении спирамицина при токсоплазменной инфекции во время беременности риск инфицирования плода уменьшается с 25% до 8% — в I триместре, с 54% до 19% — во II триместре и с 65% до 44% — в III триместре беременности [1].
Спирамицин применяется во многих странах Европы и в структуре общего потребления макролидов, линкозамидов и стрептограминов составляет >1% [2]. Для потребления отдельных макролидов в разных странах Европы характерна значительная вариабельность. Так, например, в Исландии, Норвегии, Швеции и Великобритании наиболее часто назначается эритромицин, в Хорватии — азитромицин, в Германии, Финляндии и Израиле — рокситромицин и т.д. [2]. Таким образом, предпочтения врачей разных стран в отношении различных макролидов во многом определяются не научными данными об эффективности и безопасности отдельных препаратов, а исторически сложившейся практикой и политикой фармацевтических компаний по продвижению препарата на рынке. В подтверждение этого можно привести Российские данные по потреблению макролидов в амбулаторной практике, согласно которым во многих регионах РФ в структуре потребления лидирует мидекамицин [3].
В США спирамицин не зарегистрирован. Исторически в США преимущественно использовались такие макролиды как эритромицин, кларитромицин и теперь — азитромицин. Несмотря на это, спирамицин в США можно получить по индивидуальному запросу врача для лечения токсоплазмоза во время беременности. Т.е. по данному показанию у FDA нет сомнений в эффективности данного макролида, а также нет сомнений в безопасности его применения во время беременности [4]. Спирамицин зарегистрирован в Канаде и разрешен к применению у детей и взрослых пациентов, включая беременных женщин.
Таким образом, на сегодняшний день сомнений в безопасности спирамицина при его применении у беременных женщин ни у кого не возникает. Другое дело — наличие адекватных доказательных данных о его эффективности при различных нозологиях (кроме токсоплазмоза) во время беременности. Кстати, спирамицин не создает высоких концентраций в организме плода, поэтому не может использоваться для лечения внутриутробной токсоплазменной инфекции. Цель его применения — предупредить инфицирование плода при острой токсоплазменной инфекции у матери, и в этом случае при применении спирамицина 3 млн. МЕ 3 раза в день на всем протяжении беременности вероятность инфицирования плода снижается на 60% [5, 6, 7].
Некоторые российские рекомендации по лечению хламидийной инфекции, в том числе и во время беременности, включают спирамицин в качестве альтернативного препарата (по 3000000 МЕ 3 раза в сутки в течение 10 дней) [8]. Однако, доказательная база в поддержку данной рекомендации весьма сомнительна. Спирамицин не входит ни в один из международных стандартов по лечению хламидийной инфекции [9, 10]. В базе данных Национальной медицинской библиотеки США Medline обнаружено 82 публикации по применению спирамицина во время беременности ("Spiramycin"[Mesh] AND "Pregnancy"[Mesh]), однако большинство из них посвящено лечению токсоплазмоза. Только одно исследование, представленное в базе данных Medline, продемонстрировало эффективность спирамицина (в дозе 3000000 МЕ 2 раза в сутки в течение 14 дней) у взрослых пациентов с хламидийной инфекцией; частота излечения при применении спирамицина составила 98% (125/128 пациентов), но беременные женщины в данном исследовании участия не принимали [11]. Исследования, выполненные Российскими специалистами [12, 13] (за единственным исключением [14]), представляли собой "опыт клинического применения спирамицина" и включали небольшое число беременных женщин, что не позволяет рассматривать их как серьезную доказательную базу для включения спирамицина в стандарты лечения хламидийной инфекции у беременных женщин.
Но, даже если предположить, что спирамицин обладает эквивалентной азитромицину эффективностью при лечении хламидийной инфекции у беременных женщин, невозможно оспорить тот факт, что терапия одной дозой азитромицина гораздо удобнее и дешевле для пациентов, чем прием спирамицина 3 раза в сутки на протяжении 10 дней.
К сожалению, специальные рекомендации по антибактериальной терапии инфекций верхних и нижних дыхательных путей у беременных женщин на сегодняшний день не разработаны. В литературе крайне мало исследований, посвященных изучению данной проблемы во время беременности. При выборе препаратов для лечения беременных женщин обычно ориентируются на рекомендации по ведению взрослых пациентов с такими же нозологиями, исключая при этом антибиотики с потенциальным неблагоприятным воздействием на плод. Таким образом, при лечении инфекций верхних или нижних дыхательных путей у беременных Вы вправе выбрать любой из бета-лактамов или макролидов, рекомендованный для лечения данной нозологической формы инфекции и разрешенный к применению во время беременности.
Литература:
Реестр лекарственных средств РФ. Спирамицин. Типовая клинико-фармакологическая статья. http://www.regmed.ru/InstrShow2.asp?InstrLinkNx=a60ba60ba69ba69b
Coenen S., Ferech M,. Malhotra-Kumar S., et al. European Surveillance of Antimicrobial Consumption (ESAC): outpatient macrolide, lincosamide and streptogramin (MLS) use in Europe. J Antimicrob Chemother. 2006; 58 (2): 418-422.
Рачина С.А., Фокин А.А., Ишмухаметов А.А., Денисова М.Н. Анализ амбулаторного потребления антимикробных препаратов для системного применения в различных регионах РФ. Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2008; 10 (1): 59-69.
FDA Public Health Advisory: Limitations of Toxoplasma IgM Commercial Test Kits, July 25, 1997 http://www.fda.gov/MedicalDevices/Safety/AlertsandNotices/PublicHealthNotifications/UCM062411.
Desmonts G., Couvreur J. Congenital toxoplasmosis: a prospective study of 378 pregnancies. N. Engl. J. Med. 1974; 290:1110-6.
Wong S.-Y., Remington J.S. Toxoplasmosis in pregnancy. Clin. Infect. Dis. 1994; 18: 853-662.
Буданов С.В. Спирамицин (ровамицин) в лечении токсоплазмоза у беременных. Антибиотики химиотер. 2001; 46: 38-41.
Савельева Г.М., Серов В.Н., Сухих Г.Т., ред. Акушерство и гинекология. Клинические рекомендации. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 880 с.
Guidelines for the management of sexually transmitted infections. World Health Organization. 2003.
Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines 2006. MMWR 2006; 55 (№ RR-11).
Dylewski J., Clecner B., Dubois J., et al. Comparison of spiramycin and doxycycline for treatment of Chlamydia trachomatis genital infections. Antimicrob. Agents Chemother. 1993; 37 (6): 1373-1374.
Савичева А.М., Башмакова М.А. Урогенитальный хламидиоз у женщин и его последствия. М.: Медицинская книга. 1998, С. 65-87.
Глазкова Л.К., Герасимова Н.М. Терешина Л.П. Опыт клинического применения ровамицина в терапии беременных с урогенитальной хламидийной инфекцией. Вестник дерматологии и венерологии. 1997; 5: 75-76.
Качалина Т.С., Каткова Н.Ю. Выбор препарата для антибактериальной терапии хламидийной, микоплазменной и уреаплазменной инфекций у беременных. Вестник Российской ассоциации дерматовенерологов. 2001; 2: 76-80.
Заглянувший Сообщений: 1
Здравствуйте!!
Очень нужна Ваша консультация по вопросу применения азитромицина в период лактации. Лежим с ребенком в больнице, крошке всего 25 суток, я тоже болею. Детский врач сказала мне пить это лекарство. Но в инструкции написано, что при применении следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания! А я этого совсем не хочу. Каков риск и последствия для ребенка при применении этого препарата?
