 Хорошо известно, что только слишком большие дозы парацетамола гепатотоксичны. Однако существует предположение, что при регулярном употреблении алкоголя даже терапевтические дозы парацетамола оказывают негативное воздействие на функцию печени (так называемый «парацетамол-алкогольный синдром»). Данное мнение разделяет и Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (FDA, США), требующее, чтобы продаваемый в Соединенных Штатах парацетамол обязательно сопровождался письменным предупреждением следующего характера: «Если вы ежедневно выпиваете 3 и более «доз» (drink), посоветуйтесь с врачом о возможности приёма ацетаминофена (парацетамола) или каких-либо других жаропонижающих и болеутоляющих препаратов, поскольку ацетаминофен может вызвать печеночную недостаточность». (Одна «доза» в США эквивалентна 44 мл водки, 148 мл столового вина или 355 мл пива). В Канаде уже было опубликовано предупреждение о возможных повреждениях печени в случае приёма больших доз парацетамола лицами, употребляющими алкоголь. Но являются ли данные предупреждения состоятельными? Вот некоторые причины, благодаря которым стоит более настороженно относиться к данной проблеме:
- наличие клинических случаев установленного факта гепатотоксичности терапевтических доз парацетамола у алкоголиков;
- метаболическое взаимодействие между алкоголем и парацетамолом;
- снижение уровня глютатиона;
- из соображений безопасности пациентов.
Наличие клинических случаев установленного факта гепатотоксичности терапевтических доз парацетамола у алкоголиков
Существует множество клинических случаев развития поражений печени при приёме терапевтических доз парацетамола у алкоголиков. Однако изучение историй болезни этих пациентов показало, что гепатотоксичность была вызвана передозировкой, а не терапевтическими дозами парацетамола. Пациенты утверждали, что они принимали строго терапевтические дозы парацетамола, хотя концентрация в плазме свидетельствует о его передозировке. И нет основания считать, что парацетамол способен накапливаться в крови до тех концентраций, которые были обнаружены у многих пациентов. И, несмотря на остающуюся возможность усиления гепатотоксичности у людей, регулярно употребляющих алкоголь, данных в поддержку этого мнения недостаточно.
Метаболическое взаимодействие между алкоголем и парацетамолом
Исследования метаболического взаимодействия между алкоголем и парацетамолом показали, что гепатотоксичные метаболиты парацетамола образуются в печени в основном благодаря действию цитохрома P450 2E1. Алкоголь стимулирует активность цитохрома, но, пока он присутствует в организме, он ингибирует фермент. А значит, теоретически, алкоголь может защищать печень, ингибируя метаболизм парацетамола. Хотя, с другой стороны, алкоголь может делать печень более чувствительной к парацетамолу уже после элиминации алкоголя из организма в связи с продолжающейся индукцией цитохрома P450 2E1. Проведённые же исследования показали, что вклад алкоголя в усиление окислительного метаболизма парацетамола невелик. Отсутствие биохимических доказательств повреждения печени при назначении 4 грамм парацетамола алкоголикам в течение двух дней также подтверждают необоснованность данного предположения.
Снижение уровня глютатиона
Установлено, что гепатотоксичные хинониминовые метаболиты парацетамола взаимодействуют с глютатионом. Если концентрация глютатиона сильно снижена, альтернативная реакция с белками приводит к центральнолобулярному некрозу. Следовательно, уменьшение глютатиона в организме алкоголиков может усиливать гепатотоксичность парацетамола, хотя это очень маловероятно.
Надо отметить, что неселективные НПВС, такие как аспирин и ибупрофен, имеют относительные противопоказания по применению среди алкоголиков, вследствие воздействий и алкоголя, и НПВС на ЖКТ. В таких случаях НПВС могут стать причиной желудочных кровотечений. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб, рофекоксиб) снижают возможность кровотечений, хотя безопасность этих препаратов у алкоголиков с заболеваниями печени ниже, чем у парацетамола. В случае очень сильного болевого синдрома могут быть использованы наркотические анальгетики, но дозу необходимо назначать с осторожностью, ввиду возможного снижения уровня метаболического клиренса и угнетения дыхательного центра у алкоголиков.
Таким образом, нарушение функции печени при назначении терапевтических доз парацетамола пациентам, которые ежедневно употребляют алкоголь в умеренных и значительных количествах, маловероятно. На данном этапе парацетамол можно использовать в качестве анальгезирующего и жаропонижающего средства у пациентов, регулярно употребляющих алкоголь. Однако следует провести более длительные исследования для подтверждения безопасности приёма парацетамола в комбинации со значительными количествами алкоголя.
Garry G. Graham, Kieran F. Scott, Richard O. Day
Alcohol and paracetamol
Australian Prescriber 2004: 27(1): 14-15.
185311
парацетамол алкоголь ацетаминофен анальгетик гепатотоксичность нарушение функции печени алкоголизм глютатион цитохрома P450 2E1 |
