На текущий момент не существует специфического лечения коронавирусной инфекции. Однако в обзоре, опубликованном в журнале Drug Discovery Today, перечислены многочисленные противовирусные препараты с различными механизмами действия, которые, возможно, обладают активностью в отношении коронавируса.
Используя сведения об открытых ранее 6 коронавирусах CoV 229E (HCoV-229E), OC43 (HCoV-OC43), NL63 (HCoV-NL63), HKU1 (HCoV-HKU1); коронавирусе, вызывающем тяжёлый острый респираторный синдром (ТОРС или Severe Acute Respiratory Syndrome SARS) и коронавирусе Ближневосточного респираторного синдрома (БВРС или Middle East Respiratory Syndrome MERS), исследователи оценили прогресс в создании и использовании потенциально активных препаратов с фокусом на потенциальных ингибиторах вируса.
Изучение существующих препаратов
Первый подход идентификации возможных противовирусных препаратов заключается в переоценке известных широко применяемых противовирусных лекарственных средств, которые использовались при других вирусных инфекциях или по другим показаниям. Исходно исследования в области терапии коронавирусной инфекции, в частности, изучали современные противовирусные препараты на предмет их эффективности как в отношении SARS-CoV, так и MERS-CoV, но результаты были неоднозначными.
Например, в ходе поиска потенциальных противовирусных средств, активных против коронавирусов, исследователи выявили четыре препарата (хлорохин, хлорпромазин, лоперамид и лопинавир) путём поиска в списках лекарственных средств, одобренных Администрацией США по пищевым продуктам и лекарственным средствам (Food and Drug Administration FDA). Все эти лекарственные средства были способны ингибировать репликацию MERS-CoV, SARS-CoV и HCoV-229E в низких концентрационных диапазонах, что позволило предположить, что они могут иметь широкий спектр противовирусной активности.
Другие исследовательские группы также сообщили об открытии противовирусных препаратов, использующих этот подход изменения целевого предназначения препаратов, который включал ряд ингибиторов HCoVs широкого спектра (ликорин, эметин, монензин натрия, микофенолат мофетил, микофеноловую кислоту, феназопиридин и пирвиний памоат), которые показали сильное ингибирование репликации четырех коронавирусов in vitro в низких концентрациях и дозозависимо подавляли репликацию всех коронавирусов. Результаты исследований in vivo показали, что ликорин защищает мышей от летальной инфекции, вызванной HCoV-OC43.
Создание новых противовирусных препаратов
Второй подход к открытию препаратов, активных в отношении коронавирусов, предполагает разработку новых лекарственных средств, основанных на геномном и биофизическом понимании особенностей коронавирусов с целью вмешательства в сам вирус или нарушения его прямых метаболических потребностей. Для этого существует несколько подходов.
Ингибиторы папаин-подобных протеаз MERS-CoV и SARS-CoV
Особый интерес представляют противовирусные препараты, атакующие папаин-подобную протеазу, которая является важной мишенью для воздействия на коронавирус. Папаин-подобная протеаза это многофункциональный белок, участвующий в протеолитическом де-убиквитинировании и уклонении вирусов от врождённого иммунного ответа. Одним из таких потенциальных терапевтических средств, воздействующим на эту цель, является дисульфирам препарат, одобренный FDA для лечения алкоголизма. Сообщалось, что дисульфирам является аллостерическим ингибитором папаин-подобной протеазы MERS-CoV. В настоящее время изучаются другие многочисленные группы лекарственных средств, которые уже продемонстрировали многообещающие результаты в отношении ферментов папаин-подобной протеазы как SARS, так и MERS.
Ингибиторы репликазы
Белок хеликаза (nsP13) является важнейшим компонентом, необходимым для репликации вируса в клетках хозяина, и может служить возможной мишенью для воздействия как в отношении MERS, так и SARS. В качестве примера приводится недавняя разработка производного 1,2,4-триазола, который ингибировал вирусную НТФазы /хеликазу SARS- и MERS-CoVs и продемонстрировал высокую противовирусную активность и низкую цитотоксичность.
Мембраносвязывающие ингибиторы синтеза вирусной РНК
Противовирусные препараты, направленные на мембраносвязанный синтез коронавирусной РНК, представляют собой новый и весьма привлекательный подход. Недавно был разработан ингибитор, который воздействовал на мембраносвязанный синтез коронавирусной РНК и продемонстрировал мощную противовирусную активность в отношении MERS-CoV с замечательной эффективностью.
Pillaiyar T et al. Drug Discov Today. 2020 Jan 30.
doi: 10.1016/j.drudis.2020.01.015
4347
коронавирус, Covid-19, пневмония, новые антивирусные препараты, хлорохин, хлорпромазин, лоперамид, лопинавир, папаин-подобная протеаза, дисульфирам, хеликаза, Coronavirus, 2019-nCoV |