Раздел II

ХАРАКТЕРИСТИКА ОТДЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ


14-ЧЛЕННЫЕ МАКРОЛИДЫ


ЭРИТРОМИЦИН

Эритромицин является первым антибиотиком, положившим начало классу макролидов. Он был впервые получен в 1952 году из почвенного грибка Streptomyces erythreus. Известны шесть разновидностей эритромицина, которые обозначаются латинскими буквами от А до F. Из них только эритромицин А используется в клинической практике. Химическая структура препарата включает макроциклическое лактонное кольцо, содержащее 14 атомов углерода, к которому присоединены два углеводных остатка - дезозаминоза и кладиноза (рис. 10). Эритромицин представляет собой слабое основание, плохо растворимое в воде, которое быстро разрушается под действием соляной кислоты.


Химическая структура эритромицина основания, его солей и эфиров для приема внутрь

    R R1    
Эритромицин Н   (основание)
Пропионилэритромицин (СН2)2СО   (эфир)
Эритромицин этилсукцинат (СН2)2ООС(СН2)2СОО   (эфир)
Эритромицин стеарат Н С17Н35СОО (соль)
Эритромицин эстолат (СН2)2СО С12Н25ОSО3 (соль эфира)
Пропионил эритромицин меркаптосукцинат (СН2)2СО СООН-СН-SH
            |
COOH-CH2
(соль эфира)

Рис. 10. Химическая структура эритромицина основания,
его солей и эфиров для приема внутрь



Спектр антимикробной активности

Эритромицин обладает довольно широким спектром антимикробной активности, который включает многие грамположительные кокки (стрептококки, стафилококки) и палочки, некоторые грамотрицательные микроорганизмы, спирохеты, хламидии, микоплазмы, легионеллы, анаэробы.

Стрептококки

Эритромицин высоко активен in vitro против большинства штаммов b-гемолитического стрептококка группы A (S.pyogenes), стрептококка группы В (S.agalactiae) и пневмококка. Зеленящий стрептококк (S.viridans) умеренно чувствителен к данному антибиотику.

В последние годы отмечено появление в различных регионах устойчивых к эритромицину штаммов пневмококка и S.pyogenes. Так, из 200 штаммов S.pneumoniae, выделенных у больных с различными пневмококковыми инфекциями в Испании, 5 были высоко резистентными к эритромицину [193]. К нему также оказались устойчивы около 30% штаммов пневмококка, которые были выделены в 1986 году во Франции [194].

По данным, полученным в Японии, у 60% штаммов S.pyogenes, выделенных у детей, отмечалась резистентность к эритромицину [195]. В Финляндии, где в течение ряда последних лет наметилась тенденция к более частому применению эритромицина, 44% штаммов стрептококка группы А оказались устойчивыми к данному препарату [53]. Во всех перечисленных выше случаях микроорганизмы, устойчивые к эритромицину, проявляли перекрестную резистентность к линкосамидам.

По нашим данным резистентность S.pyogenes к эритромицину составляет 13%, причем почти все эритромицин-устойчивые штаммы сохраняют чувствительность к клиндамицину [196].

Стафилококки

К эритромицину чувствительны золотистый (S.aureus) и эпидермальный (S.epidermidis) стафилококки, включая штаммы, устойчивые к пенициллину. Хотя и имеются данные о резистентности к эритромицину S.aureus в некоторых стационарах, препарат действует на большинство его штаммов, чувствительных к метициллину [197].

Следует учитывать, что назначение эритромицина даже одному конкретному больному может сопровождаться селекцией штаммов золотистого стафилококка, обладающих высокой резистентностью к другим макролидам и линкосамидам. При этом может отмечаться феномен Garrod, или феномен так называемой диссоциированной резистентности. Она выражается в том, что если рост S.aureus, выделенного у одного пациента, происходит in vitro в среде с высокой концентрацией эритромицина, лишь небольшая часть популяции проявляет устойчивость к данному антибиотику; если же рост идет в среде с низкой его концентрацией, то вся выделенная популяция оказывается устойчивой к эритромицину, другим макролидам и, довольно часто, к линкосамидам [198].

Метициллинрезистентные штаммы S.aureus полностью устойчивы к эритромицину [199].

Грамположительные палочки

Эритромицин действует на коринебактерии (C.diphtheriae, C.haemolyticum, C.minutissimum), листерии (L.monocytogenes) и возбудителя сибирской язвы (B.antracis).

Грамотрицательные кокки

К эритромицину чувствительны гонококки, менингококки и M.catarrhalis.

Грамотрицательные палочки

Эритромицин активен против возбудителя коклюша (В.реrtussis), легионелл (L.pneumophila, L.micdadei), возбудителя мягкого шанкра (H.ducreyi). К нему чувствительны более 90% штаммов кампилобактера (C.jejuni) [200]. Несколько слабее эритромицин действует на H.influenzae, около 40% штаммов которого устойчивы к данному антибиотику [201].

Грамотрицательная флора семейства Enterobacteriaceae практически полностью резистентна к эритромицину, однако, согласно некоторым данным, он может действовать на нее в условиях резко щелочной среды (рН 8,5) [202].

Спирохеты

Эритромицин умеренно активен против бледной спирохеты (T.pallidum) и боррелий (B.burgdorferi).

Микоплазмы

Эритромицин в 50 раз более активен против M.pneumoniae, чем тетрациклин [203]. Встречаются, однако, эритромицинустойчивые штаммы этого микроорганизма [204]. К эритромицину чувствительны также уреаплазмы (U.urealyticum). В то же время эритромицин, как и большинство других макролидов, практически не действует на M.hominis.

Хламидии

Среди хламидий к эритромицину наиболее чувствительны C.trachomatis и C.pneumoniae (табл. 4). Активность его против C.psittaci несколько ниже.

Анаэробы

Эритромицин умеренно активен против некоторых клостридий (C.perfringens) и неспорообразующих анаэробов, включая анаэробные стрептококки и бактероиды, в том числе отдельные штаммы B.fragilis [205]. Кроме того, эритромицин действует на P.acnes [46].


Постантибиотический эффект
Эритромицин обладает постантибиотическим эффектом против S.pneumoniae, S.aureus и L.pneumophila [4,65,63].

При длительном поддержании суб-МПК концентраций эритромицин оказывает бактерицидное действие на P.aeruginosa [69].


Фармакокинетика

Всасывание. Первоначально эритромицин выпускался только в виде основания. Как уже было указано выше, он является кислотолабильным соединением и при приеме внутрь может в разной степени инактивироваться под влиянием соляной кислоты желудка. На всасывание эритромицина оказывают влияние скорость опорожнения желудка и пища. Поэтому биодоступность препарата при оральном приеме невысока и ее степень может изменяться у различных больных, результатом чего является вариабельность концентрации антибиотика в крови [206].

Для повышения стабильности в желудочно-кишечном тракте и улучшения всасывания впоследствии были разработаны и внедрены в клиническую практику особые кишечнорастворимые лекарственные формы эритромицина основания, а также его соли, эфиры и соли эфиров (рис. 10). Всего насчитывается более 15 различных препаратов эритромицина для приема внутрь, которые характеризуются разной степенью взаимодействия с пищей и частотой нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (табл. 16).


Таблица 16. Сравнительная характеристика различных препаратов эритромицина для приема внутрь

  Основание Основание, пеллеты в капсулах Этилсукцинат (эфир) Эстолат (эфир) Стеарат (соль)
Лекарственная форма Таблетки, таблетки с кишечнорастворимым покрытием Пеллеты в желатиновых капсулах Таблетки, гранулы Таблетки, капсулы, суспензия Таблетки
Возможность приема с пищей Нет Нет Да Да Нет
Коррекция дозы относительно основания Нет Нет Да* Нет Нет
Нежелательные реакции со стороны ЖКТ Часто Нечасто Часто Нечасто Часто

* 400 мг этилсукцината = 200 мг основания
ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

Следует учитывать, что антибактериальной активностью обладает только эритромицин основание. Стеаратная соль и эфиры эритромицина микробиологически неактивны. При приеме внутрь эритромицина стеарата в двенадцатиперстной кишке происходит диссоциация соли и эритромицин всасывается как основание. Эритромицина эстолат и этилсукцинат всасываются в неактивном состоянии, после чего происходит гидролиз эфиров с постепенным высвобождением эритромицина основания. Эфиры эритромицина можно принимать во время и после еды, причем биодоступность эстолата под влиянием пищи даже возрастает.

Повышенной кислотоустойчивостью, улучшенной биодоступностью и способностью создавать более высокие концентрации в крови обладают также некоторые недавно разработанные эфиры и соли эритромицина (ацистрат, стинопрат), а также некристаллическая форма эритромицина [207].

При приеме эритромицина основания в виде пеллет (кишечнорастворимых шариков диаметром 0,5-1,5 мм) всасывание антибиотика более стабильное, чем при приеме кишечнорастворимых таблеток, и отмечаются более высокие концентрации эритромицина в крови. Это может быть связано с тем, что пеллеты, в отличие от таблеток, не задерживаются в пилорическом отделе желудка. Пища может снижать абсорбцию эритромицина из кишечнорастворимых таблеток и, в меньшей степени, из пеллет.

Ускоренным всасыванием и повышенной биодоступностью характеризуются кишечнорастворимые гранулы эритромицина основания - отечественный препарат "эригран", который был разработан Государственным научным центром по антибиотикам. Проведенные нами исследования показали, что максимальная концентрация антибиотика в сыворотке крови у новорожденных, равная 2,6 мкг/мл, развивается через 2 часа после его орального приема эриграна в дозе 20 мг/кг (рис. 11).


Динамика концентрации эритромицина в сыворотке крови новорожденных после применения его в различных лекарственных формах.

Рис. 11. Динамика концентрации эритромицина в сыворотке крови новорожденных
после применения его в различных лекарственных формах.

По Л.С. Страчунскому (1993) [210]


Имеется ограниченное количество данных о сравнительной эффективности различных пероральных форм эритромицина. В открытом исследовании, включавшем 303 пациента со стрептококковыми инфекциями верхних дыхательных путей, выявлена равноценная эффективность эритромицина этилсукцината, стеарата и эстолата [208]. В то же время двойное слепое исследование, выполненное у 102 детей со стрептококковым тонзиллофарингитом, показало, что 10-дневное лечение этилсукцинатом (25 мг/кг два раза в день) чаще оказывается клинически и бактериологически неэффективным (17%), чем аналогичный по длительности курс эстолата (4%) .

Величина максимальной концентрации в сыворотке крови и быстрота ее развития при приеме внутрь зависят от характера применяемого препарата (основание, соль или эфир) и его дозы (табл. 17).


Таблица 17. Фармакокинетика различных лекарственных форм эритромицина

По N.H. Steigbigel (1995) [46]; A. Bryskier, J.P. Butzler (1997) [212]

Препарат Доза, мг Путь введения Тmax,
час
Сmax,
мкг/мл
Т1/2,
час
Основание 250 (натощак) Внутрь 3-4 1,29 1,6
250 (после еды) 4 0,3-0,4 2,0
500 (натощак) 2-4 2,0
500 (после еды) 4 0,3-1,9
1000 (натощак) 4 1,3-1,5
Стеарат 250 (натощак) Внутрь 2,2 0,88 1,6
500 (натощак) 2-4 2,4 1,9
500 (после еды) 2-4 0,1-0,4 2-4
Этилсукцинат 500 Внутрь 0,5-2,5 1,5* (0,6)#  
Эстолат 250 (натощак) Внутрь 2-4 0,4-3,0 2-4
500 (натощак) 1-2 1,4-5,0
250 (после еды) 1,1-2,9
500 (после еды) 2-4 1,8-5,2
Лактобионат 200 Внутривенно 0$ 3-4 1-2
500 0$ 11,5-30,0
Глюцептат! 250 Внутривенно 0$ 3,5-10,7  
1000 0$ 9,9

Тmax - время достижения пиковой концентрации, Сmax - величина пиковой концентрации, Т1/2 - период полувыведения

* - общая концентрация (неактивного эфира и активного основания)
# - концентрация активного основания
$ - пиковая концентрация развивается практически сразу после введения
! - не зарегистрирован в России


При назначении эритромицина эстолата и этилсукцината детям раннего возраста (менее 4 месяцев) с респираторными инфекциями отмечены одинаковые уровни пиковой концентрации в крови. Однако при развитии равновесной концентрации ПФК была значительно больше в случае приема эстолата [211]. У недоношенных новорожденных пиковые концентрации эритромицина в крови после приема эстолата были ниже по сравнению с доношенными и детьми более старшего (до 3 лет) возраста, что связано, по-видимому, с большим объемом распределения.

Эритромицин характеризуется хорошим всасыванием из прямой кишки и при этом быстрее, чем при оральном приеме, попадает в системный кровоток. Ректальный путь введения эритромицина может быть предпочтителен у новорожденных, поскольку назначение им пероральных препаратов может быть затруднено. Как показали проведенные нами исследования, при использовании ректальных свечей с эритромицином у новорожденных (доза - 20 мг/кг) пиковая концентрация антибиотика в крови развивается через 1 час и составляет 1,05-1,82 мкг/мл (рис. 11).

При внутривенном введении эритромицина быстро достигаются высокие концентрации антибиотика в сыворотке крови, обеспечивающие его эффективность при лечении наиболее тяжелых форм инфекций, сопровождающихся бактериемией. Согласно полученным нами данным, при внутривенном введении эритромицина фосфата новорожденным высокие концентрации его в крови (в среднем около 13 мкг/мл) поддерживаются более длительно, чем у детей более старшего возраста (рис. 11). Процесс снижения концентрации имеет отчетливый двухфазный характер: в первые 2 часа она снижается значительно быстрее чем в последующие 10 часов.

Связывание с белками. Попадая в системный кровоток, эритромицин на 40-90% связывается с белками плазмы. В отличие от лекарственных препаратов обладающих кислотными свойствами, эритромицин связывается преимущественно не с альбуминами, а с a1-гликопротеином. Связывание является обратимым и варьирует в зависимости от уровня гликопротеина. Линейная зависимость между концентрацией препарата в плазме и степенью его связывания с белком отсутствует: при повышении концентрации процент связывания снижается.

Распределение. Эритромицин распределяется в большинство тканей, сред и жидкостей организма, создавая в них достаточно высокие концентрации, которые сохраняются более длительно, чем в сыворотке крови (табл. 18). Соотношения уровней эритромицина в ткани (или биологической жидкости) и его концентрации в сыворотке крови варьируют от 0,2 в слюне до величин, превышающих 1, в легочной ткани, лимфатических узлах, миндалинах, аденоидах, тканях матки. Наиболее высокие и стабильные уровни препарата отмечаются в желчи. Концентрации препарата, создаваемые в среднем ухе при среднем отите, являются адекватными для эффективного лечения инфекции, вызываемых пневмококком и стрептококком группы А но недостаточными для эрадикации H.influenzae [213]. У детей с хламидийными конъюнктивитами наблюдается хорошее проникновение эритромицина в слезную жидкость, где создаются уровни, близкие концентрации в крови [211]. При этом препарат совершенно не проникает в стекловидное тело [212].


Таблица 18. Концентрации эритромицина в тканях и жидкостях

Сводные данные Р. Periti и соавт. (1989) [7]

Ткань/биологическая жидкость Доза, мг Путь введения Стк Стксыв
Лимфа 500 x 2 р.д. Внутрь 0,93 0,25-0,35
Аспират ожогового пузыря 1000 Внутрь 0,34 0,43-0,77
Кожа 500 Внутрь 0,41 0,6
Слюна 500 х 2 р.д. Внутрь/внутривенно 0,35-0,84 0,2-0,3
Бронхиальный секрет 1000 x 2 р.д. Внутрь 0,6-3,8 0,25-0,45
Легкие 500-1000 Внутрь/внутривенно 4,2-6,6 1,1-3,2
Плевральная жидкость 500 x 2 р.д. Внутрь 1,0-7,4 0,7
Экссудат среднего уха 250-500 х 3 р.д. Внутрь 0,8-4,2 0,6-1,0
Слизистая гайморовой пазухи 500 х 3 р.д. Внутрь 0,1-5,4 0,8
Слизистая носа 500 х 2 р.д. Внутрь 1,96 0,74
Аденоиды 600 х 2 р.д. Внутрь 0,9-1,4 1,1
Миндалины 100 х 2 р.д. Внутрь 3,39 0,3-1,2
Грудное молоко 500 х 2 р.д. Внутрь 30,0 5,0
Желчь 1000
200-400 х 4 р.д.
Внутривенно
Внутрь
81,0
35,0-250,0
28,0-30,0
25,0-250,0
Сперма 500 х 2 р.д. Внутрь 0,2-0,9 0,3
Сок простаты 1000 Внутривенно 0,35 0,4
Кpoвь пуповины 600-1000 Внутрь 0,04-0,6 0,1
Амниотическая жидкость 500 Внутрь/внутривенно 0,23-0,36 0,05
Ткани плода 500 Внутрь/внутривенно 0,08-0,35 0,01-0,7
Матка 1000 Внутривенно 4,5-17,6 1,5-3,0
Лимфатический узел 1000 х 2 р.д. Внутрь 1,51-4,77 1,1-1,5

Стк - концентрация в ткани (мг/кг) или в жидкости (мг/л),
Ссыв - концентрация в сыворотке (мг/л),
р.д. - раз в день

Эритромицин плохо проходит через гемато-энцефалический барьер. При введении его парентерально в высоких дозах в ликворе даже при менингеальном воспалении создаются низкие концентрации, не достигающие терапевтического уровня. Ограниченное количество данных свидетельствует также о слабом проникновении эритромицина в синовиальную жидкость [46].

Эритромицин проходит через плацентарный барьер. Его концентрации в крови плода составляют 2% от уровня в материнской сыворотке. Более высокие концентрации антибиотика особенно при многократном приеме, отмечаются в тканях плода и амниотической жидкости. Он способен накапливать в печени плода [212]. У женщин в период лактации эритромицин в значительных количествах экскретируется в грудное молоко.

Как и другие макролиды, эритромицин способен проникать внутрь клеток, в том числе и в клетки иммунной системы создавая при этом очень высокие внутриклеточные концентрации. Так концентрации антибиотика в альвеолярных макрофагах в 9-23 раза, а в нейтрофилах в 4-24 раза превышают его уровни в экстрацеллюлярной жидкости [6]. Однако внутриклеточные концентрации эритромицина нестабильны, и после отмены препарата они довольно быстро снижаются [212].

Метаболизм. Эритромицин концентрируется в печени, где происходит его частичный метаболизм путем N-деметилирования микросомальными ферментами.

Экскреция. Эритромицин выводится из организма преимущественно с желчью и частично с мочой. Концентрации активного препарата в желчи могут достигать 250 мг/л. Всего лишь 1,5% дозы эритромицина основания и 0,2% дозы эстолата определяются в желчи в первые 8 часов после приема, причем часть препарата, выделившись в кишечник, подвергается повторной реабсорбции. Высокие уровни эритромицина в крови, отмечаемые при приеме эстолата, связаны как с его улучшенным всасыванием в желудочно-кишечном тракте, так и с замедленной билиарной экскрецией. После приема эритромицина внутрь большие количества антибиотика обнаруживаются в стуле. Они складываются из неабсорбировавшейся порции препарата и той его части, которая была экскретирована с желчью.

Только 2,5-4,5% дозы, принятой внутрь, и около 15% дозы введенной внутривенно, выводятся в неизмененном виде почками [214]. Концентрации препарата в моче у пациентов, получающих дозу 1 г/день, составляют 13-46 мг/л.

Период полувыведения эритромицина в среднем составляет от 1,6 до 2 часов, при этом терапевтические концентрации в сыворотке крови поддерживаются в течение 6 часов. У больных с выраженной почечной недостаточностью период полувыведения возрастает незначительно - до 5 часов, поэтому коррекции дозы не требуется [215]. При тяжелых заболеваниях печени, в том числе при алкогольном циррозе, а также при билиарной обструкции возможна кумуляция эритромицина, поэтому необходимо снижать дозу препарата и, если есть возможность, проводить мониторинг его концентрации в сыворотке [7]. Однако в практике такой мониторинг никогда не проводится. Эритромицин практически не удаляется из организма при гемодиализе и перитонеальном диализе.

Некоторые новые препараты эритромицина имеют более длительный период полуведения. Например, у
11-, 12-циклического карбоната эритромицина он составляет 9,5 часов [207].


Нежелательные реакции

Эритромицин рассматривается как один из наиболее безопасных антибиотиков, используемых в клинической практике. Несмотря на то, что нежелательные реакции при его применении наблюдаются довольно часто - у 21-32% пациентов [111], большинство их (за исключением очень редких случаев кардиотоксичности и псевдомембранозного колита) не представляет угрозы для жизни пациентов (табл. 19).


Таблица 19. Нежелательные реакции эритромицина

ЖКТ  • Диспептические и диспепсические расстройства
 • Холестатический гепатит
Сердечно-сосудистая
система

(при внутривенном введении)
 • Тромбофлебиты
 • Желудочковая тахикардия
 • Брадикардия
 • Остановка сердца
 • Гипотензия
Ототоксичность  • Транзиторная потеря слуха
Дисбактериоз/суперинфекция  • Кандидоз ЖКТ и/или влагалища
 • Поражение ЖКТ и/или влагалища грам (-) флорой
 • Псевдомембранозный колит
Аллергические реакции  • Кожная сыпь
 • Лихорадка
 • Эозинофилия

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

Наиболее часто при применении эритромицина отмечаются реакции со стороны желудочного тракта. Они включают боли в животе, тошноту, рвоту, диарею, метеоризм, которые являются дозозависимыми, чаще наблюдаются у детей и молодых пациентов как при пероральном приеме, так и при внутривенном введении. Данные диспептические и диспепсические расстройства обусловлены стимулирующим влиянием эритромицина на моторику желудочно-кишечного тракта [102]. Препарат действует как агонист рецепторов, чувствительных к эндогенному стимулятору моторики мотилину [91]. Выявлено, что кишечнорастворимые препараты эритромицина основания (пеллеты в капсулах) несколько реже вызывают подобные нежелательные реакции [216].

Холестатический гепатит встречается довольно редко, чаще при использовании эритромицина эстолата. Он развивается, как правило, при приеме более 10 дней, при повторных курсах, в основном у взрослых и подростков [118]. Проявляется вначале тошнотой, рвотой, болями в животе. Затем появляется желтуха, лихорадка и изменения печеночных ферментов. Иногда наблюдаются также сыпь, лейкоцитоз и эозинофилия. Все указанные симптомы исчезают в течение от нескольких дней до нескольких недель после отмены препарата, но появляются снова при возобновлении его приема. По мнению некоторых исследователей, холестатический гепатит представляет собой реакцию гиперчувствительности на специфическую структуру эстолата [217]. Кроме того, может иметь значение прямое гепатотоксическое действие эритромицина и его метаболитов [218].

Учитывая повышенную гепатотоксичность эритромицина эстолата, его не рекомендуется назначать взрослым, особенно при беременности. В то же время данный эфир редко проявляет нежелательное действие у детей моложе 12 лет [219]. Наоборот, у них он рассматривается как препарат выбора, так как, по сравнению с другими лекарственными формами эритромицина, лучше всасывается, имеет более высокую эффективность и лучше переносится [220].

Улучшенную переносимость имеют некоторые новые препараты эритромицина, такие как эритромицина стинопрат и суспензия эритромицина с контролируемым высвобождением [207].

Инъекционные лекарственные формы эритромицина обладают выраженным местнораздражающим действием, поэтому при внутривенном введении могут развиваться тромбофлебиты. В целях их профилактики разовую дозу антибиотика необходимо разводить как минимум в 250 мл физиологического раствора натрия хлорида и вводить путем медленной инфузии - в течение 45-60 минут. Внутримышечно эритромицин не вводят.

В редких случаях при внутривенном введении эритромицина, особенно детям и новорожденным, наблюдаются кардиотоксические реакции. Они могут проявляться брадикардией (вплоть до остановки сердца), гипотензией, а также пароксизмами полиморфной желудочковой тахикардии, сопряженной с расширением интервала QT на электрокардиограмме (torsade de pointes) [221,222]. Фактором риска развития аритмии является тяжелое состояние пациента [223]. В основе проаритмогенного действия эритромицина может лежать выявленная в экспериментальных исследованиях способность блокировать калиевые каналы [224].

При использовании высоких доз эритромицина - более 4 г/день взрослым (как внутривенно, так и внутрь) - описано развитие в редких случаях транзиторной потери слуха. Особенно нарушается слышимость звуков частотой более 4000 гц, что сопровождается низкотембровым звоном в ушах. Данное осложнение чаще отмечается у пожилых пациентов с почечной недостаточностью [109,225]. Патологические симптомы исчезают через несколько дней после отмены препарата. Установлено, что ототоксичность эритромицина зависит от его концентрации в сыворотке крови [226]. Механизм ототоксического действия до конца не выяснен, но предполагается, что он связан с влиянием антибиотика на центральные слуховые пути.

Реакции гиперчувствительности на эритромицин в виде кожных сыпей, лихорадки, эозинофилии возникают очень редко - менее чем в 1% случаев [118].

В ряде случаев могут отмечаться суперинфекции, как правило, в виде поражения желудочно-кишечного тракта и/или влагалища грибками Candida или резистентной к эритромицину грамотрицательной флорой.

Псевдомембранозный колит, вызванный усиленным ростом в кишечнике токсинпродуцирующих штаммов C.difficile, встречается при применении эритромицина крайне редко [46].


Лекарственные взаимодействия

Как уже было указано выше, эритромицин обладает способностью ингибировать окислительную ферментную систему печени путем образования неактивных комплексов его нитрозоалкановых метаболитов с цитохромом Р450 (изоформа CYP 3A4). Поэтому в основе взаимодействия эритромицина со многими другими препаратами лежит, в основном, торможение печеночной биотрансформации последних, что сопровождается повышением их концентрации в крови и усилением фармакологических эффектов с возрастанием риска токсического действия.

Наиболее отчетливо подобное фармакокинетическое взаимодействие эритромицина проявляется с теофиллином, карбамазепином, циклоспорином, бромокриптином, варфарином, дизопирамидом. Назначение эритромицина в сочетании с перечисленными препаратами, как правило, требует коррекции их дозировок, мониторинга сывороточных концентраций и строгого наблюдения за пациентами. Нельзя комбинировать эритромицин с антигистаминными препаратами терфенадином и астемизолом, а также с прокинетиком цизапридом, ввиду большой опасности развития фатальных желудочковых аритмий. При сочетании эритромицина с ловастатином описаны случаи тяжелой миопатии и рабдомиолиза.

Эритромицин может повышать биодоступность дигоксина при приеме внутрь за счет торможения его инактивации кишечной флорой [121].

Ввиду физико-химической несовместимости инъекционные формы эритромицина нельзя смешивать со многими другими препаратами для парентерального введения: витаминами группы В, аскорбиновой кислотой, цефалотином, тетрациклином, хлорамфениколом, гепарином, фенитоином [46].


Клиническое применение

В настоящее время эритромицин имеет ряд показаний к применению в качестве препарата выбора (табл. 20), но чаще используется как альтернатива пенициллину или некоторым другим антибиотикам (табл. 21).


Таблица 20. Эритромицин как препарат выбора.

По N.H. Steigbigel (1995) [46]; R.F. Jacobs и соавт. (1997) [119]

Показание Доза Альтернативный антибиотик
Взрослые Дети
Инфекции M.pneumoniae 0,5 х 3-4 р.д. внутрь 40 мг/кг/сут в 3-4 приема Тетрациклин1
Легионеллез 0,5-1,0 х 3-4 р.д. внутрь2
(+ рифампицин)
- // - Взрослые:
ко-тримоксазол
Дети: эритромицин + рифампицин
Дифтерия3 Носительство:
0,5 х 4 р.д. внутрь 10 дней
Носительство:
40 мг/кг/сут в 3-4 приема 7 дней
Пенициллин4
Заболевание:
0,5 х 4 р.д. внутрь до 10 дней2
Заболевание:
40-50 мг/кг/сут
(до 2 г/сут) 14 дней
Коклюш 0,5 х 4 р.д. внутрь 40-50 мг/кг/сут в 3-4 приема Взрослые: ампициллин
Дети: ко-тримоксазол
Инфекция C.trachomatis 10 мг/кг х 4 р.д. внутрь 50 мг/кг/сут в 3-4 приема Сульфизоксазол5
Хламидиоз беременных 0,5-1,0 х 4 р.д. внутрь2,6    
Профилактика инфекции при колоректальных операциях 1 г (+ 1 г неомицина) в 13, 14 и 23 часа в день накануне операции   Парентеральный цефалоспорин
Гастроэнтерит
J.jejuni
  40-50 мг/кг/сут в 3-4 приема  
Бациллярный ангиоматоз 0,5 х 4 р.д. внутрь 6 недель, при висцеральных поражениях - несколько месяцев   Доксициклин

1 - не применяется у детей до 8 лет
2 - 2-4 г/сут в/в в первые 5-7 суток при тяжелом течении
3 - в первую очередь необходимо применять антидифтерийную сыворотку
4 - у детей при носительстве можно также применять бензатинпенициллин, а с лечебной целью - новокаиновую соль бензилпенициллина
5 - не применяется у новорожденных
6 - тяжелые инфекции органов малого таза часто имеют полимикробную этиологию, поэтому необходимо применять препараты, действующие на анаэробы, энтеробактерии и гонококки
р.д. - раз в день



Таблица 21. Эритромицин как альтернативный антибиотик.

По N.H. Steigbigel (1995) [46]; R.F. Jacobs и соавт. (1997) [119] с доп.

Показание Доза для взрослых Доза для детей Препарат выбора
Инфекции, вызванные стрептококками групп А, В, С, G 0,25-0,5 х 4 р.д. внутрь1,2 40 мг/кг/сут в 3-4 приема Пенициллин
Пневмококковые инфекции 0,25-0,5 х 4 р.д. внутрь1 - // - Пенициллин
Инфекции вызванные C.pneumoniae 0,5 х 3-4 р.д. внутрь1 - // - Тетрациклин3
Профилактика ревматизма 0,25 х 2 р.д. внутрь   Пенициллин
Венерическая лимфогранулема 0,5 х 4 р.д. внутрь 21 день   Тетрациклин
Мягкий шанкр 0,5 х 4 р.д. внутрь 7 дней   Цефтриаксон
Негонорейный уретрит - // -   Тетрациклин
Сифилис: первичный, вторичный,
латентный, при беременности
< 1 года 0,5 х 4 р.д. внутрь 15 дней4   Пенициллин
> 1 года 0,5 х 4 р.д. внутрь 30 дней4   Пенициллин
Бронхолегочные анаэробные инфекции 0,5 х 4 р.д. внутрь   Пенициллин, клиндамицин
Гастроэнтерит, вызванный C.jejuni 0,25 х 4 р.д. внутрь   Ципрофлоксацин
Угревая сыпь 0,25 х 4 р.д. внутрь или местно 40 мг/кг/сут в 3-4 приема или местно Тетрациклин внутрь3, клиндамицин местно

1 - 2-4 г/сут в/в в первые 5-7 суток при тяжелом течении
2 - при инфекциях, вызванных БГСА, курс составляет 10 дней
3 - не применяется у детей до 8 лет
4 - эффективность не подтверждена; необходим тщательный контроль при беременности, новорожденных следует пролечить пенициллином


Стрептококковый тонзиллофарингит

При тонзиллофарингите, вызванном S.pyogenes, эритромицин используется как препарат резерва в случае невозможности назначения пенициллина. Длительность его применения должна быть не менее 10 дней. Случаи неэффективности, обусловленные резистентностыо данного микроорганизма к эритромицину, по данным ряда исследователей, отмечаются почти у 25% больных [227,228].

Острый средний отит, острый синусит

Как уже было указано выше, концентрации эритромицина, создаваемые во внутреннем ухе, достаточны для подавления пневмококка и стрептококка группы А, но не эффективны против H.influenzae - одного из наиболее частых возбудителей острого среднего отита у детей. Препаратом выбора при данной инфекции является ко-амоксиклав [229]. Существуют рекомендации, согласно которым, в качестве резервного режима можно применять эритромицин в сочетании с сульфаниламидами. На наш взгляд, использование сульфаниламидов нецелесообразно в связи с тяжелыми нежелательными реакциями. Более безопасным представляется назначение других макролидов в виде монотерапии. Аналогичный подход является приемлемым и при лечении острого синусита.

Обострение хронического бронхита

Эритромицин, как правило, эффективен при обострениях хронического бронхита в тех случаях, когда они вызваны S.pneumoniae или M.catarrhalis. В то же время его применение может быть менее успешным, если возбудителем является H.influenzae, поскольку данный микроорганизм малочувствителен к эритромицину. По этой причине, как уже отмечалось выше, антибиотик не рекомендуется для эмпирической терапии при обострении хронического бронхита [136]. Основными препаратами при данной инфекции являются ко-амоксиклав, оральные цефалоспорины II поколения, другие макролиды.

Внебольничная пневмония

Как и другие макролиды, эритромицин может использоваться для эмпирического лечения внебольничной пневмонии у пациентов без сопутствующей патологии (хронические обструктивные бронхолегочные заболевания, алкоголизм, диабет), с нормальным психическим и иммунным статусом, поскольку активен против патогенов, наиболее часто встречающихся у этого контингента больных - S.pneumoniae и M.pneumoniae.

При микоплазменной пневмонии лечение эритромицином, также как и тетрациклинами, сокращает продолжительность заболевания. Однако, как свидетельствуют данные рентгенологического обследования, использование эритромицина ведет к более быстрому разрешению легочных очагов поражения. Возможно, это связано с тем, что in vitro эритромицин в 50 раз активнее против M.pneumoniae, чем тетрациклин [203].

Как экспериментальные, так и клинические исследования свидетельствуют о высокой эффективности эритромицина при лечении пневмоний, вызванных L.pneumophila или L.micdadei [230,231]. В настоящее время при легионеллезе его рекомендуется назначать в сочетании с рифампицином, особенно в тяжелых случаях [232,637].

Коклюш

Раннее применение эритромицина при коклюше ведет не только к клиническому улучшению, но и предупреждает инфицирование лиц, контактировавших с пациентом [233].

Дифтерия

В сочетании со специфической сывороткой эритромицин успешно применяется при лечении дифтерии. Он также используется для санации носителей C.diphtheriae [46].

Хламидиоз

Эритромицин эффективен при многих хламидийных инфекциях. Он является препаратом выбора при пневмонии и конъюнктивите, которые вызваны C.trachomatis. При лечении тазовых хламидийных инфекций эритромицин рассматривается как препарат выбора у беременных, кормящих, детей до 8 лет и других категорий больных, которым не могут быть назначены антибиотики класса тетрациклинов. Использование эритромицина при инфекциях, вызванных C.pneumoniae, несколько чаще сопряжено с неудачными результатами, чем это наблюдается при применении тетрациклинов [234,235]. При пситтакозе (орнитозе), возбудителем которого является C.psittaci, эритромицин малоэффективен [236].

Уреаплазмоз новорожденных

Многие системные инфекции у новорожденных - бактериемия, пневмония, абсцессы, менингит - вызываются U.urealytlcum. Уреаплазмоз может приводить к развитию тяжелых хронических легочных заболеваний и даже к летальному исходу. В этой связи эритромицин расматривается как один из основных препаратов для лечения системного уреаплазмоза у новорожденных [237].

Инфекции, передающиеся половым путем

Эритромицин довольно широко используется при ЗППП. При непереносимости пенициллина и тетрациклина эритромицин может использоваться при первичном и вторичном сифилисе, в том числе при латентном течении и у беременных. В последнем случае необходим строгий контроль на протяжении всей беременности, поскольку иногда препарат оказывается малоэффективным. При этом, в связи с возможностью внутриутробного инфицирования плода T.pallidum, новорожденные должны быть обязательно пролечены пенициллином [46]. В качестве резервного препарата эритромицин применяется при шанкроиде (мягком шанкре), венерической лимфогранулеме и негонорейном уретрите.

Инфекции кожи и мягких тканей

Эритромицин является препаратом выбора при эритразме (возбудитель - C.minutissimum). Как препарат резерва он может применяться при стрептококковых и стафилококковых инфекциях кожи, если нет данных об устойчивости возбудителя. Поскольку существуют более эффективные антибиотики, эритромицин не следует назначать в виде монотерапии при глубоких стафилококковых поражениях мягких тканей, а также при системных стафилококковых инфекциях [46,212].

К системному назначению антибиотиков прибегают при среднетяжелых и тяжелых формах угревого поражения кожи (acne vulgaris). Оральное назначение эритромицина представляет собой эффективную альтернативу тетрациклинам и линкосамидам. Установлено, что длительный его прием не ведет к селекции резистентных штаммов Р.acnes [238]. При этом эритромицин переносится, как правило, лучше, чем тетрациклин.

Как альтернативный препарат эритромицин может использоваться при раневой инфекции после укусов животных, так как умеренно действует на ее основные возбудители - Е.соrrоdens и P.multocida. Более эффективен профилактический прием, который следует начинать сразу после укуса и продолжать в течение 3-5 дней [239].

Кампилобактериоз

Назначение эритромицина больным гастроэнтеритом, вызванным C.jejuni, ускоряет эрадикацию микроорганизма из стула, но не укорачивает длительность сохранения клинических проявлений при неосложненной инфекции, если лечение начато спустя 4 дня или больше от начала заболевания [240]. Однако раннее лечение детей младшего возраста с остро возникшей кампилобактерной инфекцией ведет к быстрой ликвидации диареи и исчезновению C.jejuni из стула [153].

Бациллярный ангиоматоз

Эритромицин рассматривается как препарат выбора при лечении бациллярного ангиоматоза у больных со СПИДом [241].

Профилактическое применение

Широко распространено использование эритромицина для контаминации толстого кишечника перед колоректальными операциями. В таких случаях он назначается внутрь в сочетании с неомицином в день накануне оперативного вмешательства. Как показали специальные исследования, данный режим столь же эффективен в плане профилактики послеоперационных инфекций, как и парентеральное введение цефалоспоринов [242]. Парентеральная профилактика имеет преимущества в тех случаях, когда отмечается непроходимость кишечника или операция проводится по экстренным показаниям [243].

Эритромицин применяется для круглогодичной профилактики ревматизма у пациентов с аллергией на пенициллин [189]. Как альтернатива аминопенициллинам (ампициллину или амоксициллину) он в течение многих лет использовался для профилактики бактериального эндокардита перед многими стоматологическими, оториноларингологическими и урологическими манипуляциями. Согласно новым рекомендациям, эритромицин больше не следует применять для профилактики эндокардита ввиду нестабильной фармакокинетики, в частности, вариабельности всасывания в желудочно-кишечном тракте различных лекарственных форм [190].

Применение с другими целями

Поскольку эритромицин обладает прокинетическим действием, его иногда используют для устранения гастропареза у больных сахарным диабетом [92].


Противопоказания и меры предосторожности

Эритромицин противопоказан лицам с известной гиперчувствительностью к данному антибиотику. Его с осторожностью следует применять при заболеваниях печени, поскольку основным путем выведения является билиарная экскреция. Кроме того, эритромицин может проявлять гепатотоксическое действие - вызывать холестатический гепатит. Чаще это осложнение отмечается при приеме эритромицина эстолата, но описано и при использовании других его солей и эфиров. Эритромицина эстолат противопоказан лицам с печеночной патологией в анамнезе.

Растворы эритромицина обладают выраженным местнораздражающим действием, поэтому во избежание развития флебитов и тромбофлебитов их следует вводить путем медленной внутривенной капельной инфузии. Не допускается введение в концентрированном виде, внутривенное струйное и внутримышечное введение.


Формы выпуска и дозировка

Эритромицин выпускается в виде различных лекарственных форм для перорального и парентерального введения (табл. 22). Наиболее известные зарубежные торговые марки препарата, которые зарегистированы в России, представлены в таблице 23.


Таблица 22. Формы выпуска эритромицина

Препарат Лекарственная форма Доза
Эритромицин основание таблетки 0,1 и 0,25 г
таблетки с кишечнорастворимым покрытием 0,2; 0,25; 0,333 и 0,5 г
капсулы, содержащие кишечнорастворимые пеллеты 0,25 г
Эритромицин эстолат таблетки 0,5 г
капсулы 0,25 г
суспензия 0,125 г/5 мл и 0,250 г/5 мл
Эритромицин стеарат таблетки 0,25; 0,333 и 0,5 г
Эритромицин этилсукцинат таблетки 0,4 г
суспензия 0,2 г/5 мл и 0,4 г/5 мл
порошок для приготовления суспензии 0,2 г/5 мл
гранулы для приготовления суспензии 0,4 г/5 мл
Эритромицина фосфат порошок во флаконах для приготовления инъекционного раствора 0,05; 0,1 и 0,2 г
Эритромицина лактобионат раствор для инъекций во флаконах 0,3 и 1,0 г
порошок во флаконах для приготовления инъекционного раствора 0,5 г


Таблица 23. Основные торговые марки эритромицина

Торговая марка Страна Фармацевтическая компания
Илозон США Eli Lilly
Меромицин Австрия Ludwig Merkle
Мономицин* Германия Grunenthal
Эрацин Финляндия Orion Pharma International
Эригексал Германия Hexal Pharma
Эрик Венгрия Biogal
Эритран Болгария Pharmachim
Эритромицин бэйз США Abbott Laboratories
Эритромицин-Ратиофарм Германия Ratiоpharm
Эритропед США Abbott Laboratories

* Не путать с антибиотиком класса аминогликозидов, имеющим генерическое название "мономицин"

В большинстве случаев эритромицин назначается внутрь: взрослым по 0,5 г 4 раза в день, детям - 40-50 мг/кг/день в 3-4 приема, причем его необходимо принимать за 1 час до еды. При тяжелых инфекциях препарат вводится внутривенно по 0,5-1,0 г 4 раза в сутки. Более детально режимы дозирования эритромицина при различных инфекциях и при профилактическом применении представлены в таблицах 20 и 21 (см. выше раздел "Клиническое применение").


Новые препараты эритромицина

В последние годы за рубежом были разработаны некоторые новые препараты эритромицина. Они применяются только в отдельных странах, в России пока не зарегистрированы.

Эритромицин ацистрат - представляет собой 2’-эфир эритромицина, является пролекарством. По сравнению с эритромицина основанием обладает повышенной кислотоустойчивостью, хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, создает более высокие и стабильные концентрации в крови.

Эритромицина стинопрат - соль эритромицина, характеризующаяся более высокой биодоступностью, чем эритромицина этилсукцинат. С 1995 года производится в Германии под торговой маркой Erysee, применяется при обострении хронического бронхита. В двойном слепом многоцентровом клиническом исследовании по эффективности и переносимости оказался эквивалентен кларитромицину.

Биолид - некристаллическая форма эритромицина. По биодоступности и уровню сывороточных концентраций превосходит многие другие оральные формы эритромицина.

Эрителан (фирма Elan, США) - жидкая суспензия эритромицина с контролируемым высвобождением активного вещества, назначается два раза в день. По сравнению с традиционными препаратами эритромицина имеет повышенную биодоступность и реже вызывает нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. В Великобритании производится под торговой маркой Erymin.

Даверцин (фирма Polfa, Польша) - 11,12-циклический карбонат эритромицина, основной особенностью его является длительный период полувыведения - 9,5 часов.

Лодерм ретиноико (фирма Vinas, Испания) - комбинированный препарат в виде раствора, состоящего из эритромицина (2%) и третиноина (0,05%), для местного лечения угревых поражений кожи.


Актаген - лекарственная форма для местного лечения угревой сыпи, включающая эритромицин, N-ацетилцистеин и салициловую кислоту. Проходит III фазу клинических испытаний.


Резюме

Эритромицин - первый природный 14-членный макролидный антибиотик, эффективность и безопасность которого подтверждена многими контролируемыми исследованиями и многолетней клинической практикой.

Основное клиническое значение имеет микробиологическая активность эритромицина против стрептококков, стафилококков, хламидий, микоплазм, легионелл, возбудителей дифтерии и коклюша. Наиболее часто препарат применяется при тонзиллофарингитах, внебольничных пневмониях (включая атипичные), инфекциях кожи и мягких тканей, хламидийных инфекциях. Эритромицин может использоваться с профилактическими целями в ревматологии и хирургии.

К достоинствам эритромицина следует отнести:

Недостатки эритромицина:


© 2000-2007 НИИАХ СГМА Rambler's Top100 TopList Rambler's Top100