ANTIBIOTIC.ru 

Р. Я. МЕШКОВА

РУКОВОДСТВО ПО ИММУНОПРОФИЛАКТИКЕ ДЛЯ ВРАЧЕЙ


Содержание | Виртуальная библиотека | Главная страница
Введение Вакцинация пациентов с отягощенным анамнезом. Рекомендуемые вакцины Прививочные реакции и осложнения
Иммунологические механизмы
противоинфекционной защиты
Тактика лечения детей с различной патологией до и после вакцинации Противопоказания к вакцинации
Вакцины, состав, техника вакцинации, вакцинные препараты. Разработка новых видов вакцин Некоторые аспекты иммунизации
взрослых
Приложение 1
Приложение 2
Стратегия вакцинации в России и других странах мира. Графики иммунизации Неотложные лечебные мероприятия при развитии поствакцинальных осложнений Словарь терминов
Список литературы


2.5. Адаптивный иммунитет

Адаптивный иммунный ответ запускается, когда инфекция ускользает от механизмов вро-жденной защиты и в организме человека накапливаются пороговые дозы антигена, хотя извест-ны другие инфекции, при которых элиминация их осуществляется только за счет неадаптивной защиты. Эти инфекции вызывают незначительные симптомы или патологию.


2.5.1. Рециркуляция нативных (примитивных) Т-лимфоцитов

Первый шаг в адаптивном иммунном ответе, ведущий к протективному иммунитету, – это активация Т-клеток. Показано, что антиген, попадающий в какую-либо ткань, не влечет Т-клеточный ответ, иными словами, Т-клетки не становятся сенсибилизированными. Более того адаптивный иммунный ответ не инициируется в том месте, где патоген впервые образует фокус инфекции в периферических тканях. Т-клеточная активация инициируется, когда рециркулирующие Т-клетки встречают специфический антиген в дренирующих лимфоидных тканях. Т-клетки становятся сенсибилизированнными лишь в лимфоидных органах [89].

Антигены, попадающие в ткани, передвигаются далее в дренирующие эти ткани лимфоузлы, через которые, в свою очередь, циркулируют лимфоциты. Антигены, попадающие непосредственно в кровоток, или если они попадают в кровь из периферических тканей, захватываются антиген-презентирующими клетками (APC – antigen-presenting cell) в селезенке. В таком случае лимфоидные клетки сенсибилизируются в белой пульпе селезенки.

Таким образом, начальное взаимодействие примитивных Т-клеток с антигеном имеет место в периферических лимфоидных органах, таких как лимфоузлы и селезенка. В лимфоузлы патогены или их продукты транспортируются с лимфой, в селезенку – с кровью.

Все лимфоидные органы содержат APC, специализирующиеся на захвате антигена и активации Т-клеток. Примитивные Т-клетки циркулируют постоянно из кровотока в лимфоидные органы и обратно в кровь, осуществляя контакт с множеством APC каждый день. Это обеспечивает высокую возможность для каждой примитивной Т-клетки встретить антиген.

Примитивные Т-клетки оставляют кровеносное русло путем прохождения через стенки специальных венул, известных как высокие эндотелиальные венулы, которые отделяют кортикальный регион лимфоузла. Покидая кровеносные сосуды, Т-клетки входят в корковый слой лимфоузла, где они встречают APC (в основном дендритные клетки и макрофаги). Т-клетки, которые не встретят специфический антиген, покидают лимфоузлы через лимфатические сосуды и вновь возвращаются в циркуляцию.

Число Т-клеток, которое взаимодействует с каждой APC в лимфоузлах, очень велико. Все антигенспецифические Т-клетки могут поступить в лимфоузлы в течение 48 часов после попадания антигена в организм. Примитивные (нативные) Т-клетки мигрируют постоянно из крови через лимфоидные ткани. В коре лимфоузла антиген-специфические Т-клетки встречают большое число APC, но те Т-клетки, которые не распознают специфический антиген, покидают корковую зону лимфоузла, проходят через медулярную зону и возвращаются в лимфу.

Т-клетки, которые распознают специфический антиген на поверхности APC, связываются с APC и активируются через Т-клеточный рецептор, превращаясь в эффекторные клетки.

Таким образом, рециркулирующие лимфоциты очень активны, и при попадании антигена в организм оказывается, что все специфические Т-клетки могут пройти через регионарный лимфоузел в течение 2-х суток. Спустя 5 суток после поступления антигена активированные эффекторные Т-клетки покидают лимфоузел в большом количестве через афферентные лимфатические сосуды.


2.5.2. Адгезивные молекулы

Межклеточная адгезия и, следовательно, адгезивные молекулы играют важную роль в различных физиологических и патологических процессах, таких как эмбриогенез, рост тканей, регенерация, иммунологических реакциях.

Рециркуляция нативных Т-клеток через лимфоидные органы происходит благодаря адгезивным взаимодействиям между лимфоцитами и эндотелиальными клетками. После прохождения через высокий эндотелий венул большинство нативных Т-клеток проходит через кору лимфоузлов в медулярную зону и выходит из лимфоузла через эфферентные лимфатические сосуды в кровь. После выхода они рециркулируют через другие лимфоузлы.

Нативные Т-клетки распознают специфические пептиды – молекулы МНС – на поверхности профессиональных антиген-презентирующих клеток (АРС), что является сигналом активации адгезивных молекул LFA-1, что в свою очередь способствует связи с APC и миграции Т-клеток.

Таким образом, миграция лимфоцитов, активация их и эффекторные функции зависят от молекул клеточной адгезии. Все шаги, ведущие от рециркулирующих примитивных Т-клеток к клонам антиген-специфических эффекторных Т-клеток, включают миграцию клеток через лимфоузлы и их первоначальное взаимодействие с АРС.

Подобные взаимодействия в итоге приводят эффекторные Т-клетки в периферические ткани и играют важную роль в их взаимодействии с клетками-мишенями. Эти связывающие реакции контролируются с помощью адгезивных молекул на поверхности Т-лимфоцитов, которые распознают комплементарно множество адгезивных молекул на поверхности клеток, с которыми Т-клетки взаимодействуют.

Классификация адгезивных молекул основана на их структуре и схожести функций и представлена следующим образом: суперсемейство иммуноглобулинов, интегрины, селектины и кадгерины.

Однако, с физиологической точки зрения, адгезивные молекулы могут быть разделены на 3 группы [136]:

1. Молекулы, вовлекаемые в адгезию к эндотелию.
2. Молекулы, вовлекаемые в адгезию к экстрацеллюлярному матриксу.
3. Молекулы, вовлекаемые в межклеточную адгезию.

Многие функции иммунной системы, и регуляторная, и эффекторная, требуют клеточно-клеточных контактов, т.е., следовательно адгезии. Примерами могут служить:

созревание и селекция иммунокомпетентных клеток (интратимические Т-клеточные прекурсоры), для которых требуется межклеточная адгезия;
локализация и миграция иммунокомпетентных клеток в различные ткани при воспалении, что требует адгезии к эндотелию и экстрацеллюлярному матриксу;
адгезивные молекулы совершенно необходимы для клеточной активации. Поскольку адгезивные процессы так же способны трансдуцировать активационные сигналы в клетки, то, следовательно, активация клеток может усиливаться при эффективном действии адгезивных структур.

Адгезивные молекулы разнообразны и имеют разные характеристики [136]:

некоторые адгезивные молекулы определяются на разных типах клеток, тогда как другие экспрессируются только специфическим типом клеток;
некоторые молекулы экспрессируются самостоятельно, тогда как другие индуцируются или регулируются цитокинами;
растворимые формы могут действовать как регуляторные элементы.

А. Суперсемейство иммуноглобулинов

Молекулы, относящиеся к суперсемейству иммуноглобулинов, характеризуются наличием разного числа экстрацеллюлярных Ig-пободных доменов, состоящих из 90-100 аминокислотных остатков; они связывают растворимые и поверхностные клеточные лиганды и играют важную роль в презентации антигенов, клеточной активации, дифференциации и межклеточной адгезии (Таблица 5).

Таблица 5. Суперсемейство иммуноглобулинов

Молекулы Лиганды Распределение
CD2


CD 54 (ICAM-1)
CD58 (LFA-3)
CD59, CD48

CD11 a/CD18(LFA-1)
CD43
CD116/CD18(MACA)
Т и NК клетки

В число этого суперсемейства включают и антиген-специфические рецепторы, такие как Т-клеточный рецептор (TcR/CD3) и поверхностные иммуноглобулины, а также антигеннезависимые рецепторы.

Система межклеточной адгезии ICAM-1 (CD54)/LFA-1 (CD11a/CD18) играет важную роль при различных воспалительных заболеваниях. ICAM-1 экспрессируется на активированных лимфоцитах, моноцитах, эозинофилах, фибробластах, эндотелии, тимическом эпителии и других эпителиальных клетках в течение воспаления, а их экспрессия регулируется противовоспалительными цитокинами.

Лейкоцитарный интегрин LFA-1 также связывает ICAM-2 (CD102), избирательно экспрессирующиеся на эндотельных клетках и ICAM-3 (CD50), избирательно экспрессирующиеся на лейкоцитах.


Б. Суперсемейство интегринов

Интегрины составляют большое семейство молекул, которые опосредуют адгезию между клетками и клеток к экстрацеллюлярному матриксу в иммунном и воспалительном ответах. Они важны для многих аспектов организации тканей и миграции клеток в течение развития. Интегрины содержат большую a-цепь, которая нековалентно связана с меньшей b-цепью. Семейство интегринов содержат в настоящее время разделяют на 3 субсемейства, в зависимости от структурных различий b-цепей (Таблица 6) [136].

Таблица 6. Семейство интегринов

Молекулы Лиганды Распределение
VLA субсемейство (b1/CD29 интегрины)
a1b1 (VLA-1, CD49a/CD29) Ламинин, коллаген Широко распространены
a2b1 (VLA-2, CD49b/CD29) Ламинин, коллаген Широко распространены
a3b3 (VLA-3, CD49c/CD29) Ламинин, коллаген, фибронектин Широко распространены
a4b1 (VLA-4, CD49d/CD29) Фибронектин, VCAM-1, высокие эндотелиальные венулы пейеровых бляшек Лимфоциты, моноциты, эозинофилы, базофилы, NK-клетки
a4b1 (VLA-5, CD49e/CD29) Фибронектин Широко распространены
a6b1 (VLA-6, СD49f/CD29) Ламинин Широко распространены
avb1 (CD51) Фибронектин, витронектин ?
a7b1 Ламинин Широко распространены
a8b1 ? Широко распространены
Субсемейство лейкоцитарных интегринов (b2/CD18 интегрины)
aLb2 (LFA-1 CD11a/CD18) ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3, E-селектины Лейкоциты
aМb2 (МАС-1, СR3, CD11b/CD18) ICAM-1, iC3b, фибриноген, LPS, фактор Х, ICAM-2 Миелиодные клетки
aХb2 (р150-95), CR4, CD11c/CD18) IC3b, ICAM-1 Миелоидные клетки
ad/CD18 ICAM-3 Макрофаги
Субсемейство цитоадгезинов (b3/CD61 интегрины)
aIIb3 (CD41/CD61, GpIIb/IIa) Фибриноген, фактор Виллебранда Пластины, эндотелиальные клетки
avb3 (CD51/CD61) Фибриноген, витронектин, фактор Виллебранда Эндотелиальные клетки, пластины, некоторые опухолевые клетки
b7 субсемейство
aHML-1,b7 Е-кадерин > 95% интраэпителиальных интестинальных лимфоцитов
a4b7 (LPAMI CD49d/b7) MadCAM-1, VCAM-1, фибронектин, базофилы, эндотелиальные клетки Т-клетки памяти, эозинофилы

b1 (CD29) субсемейство. b1, или VLA (very late activation antigen) субсемейство включает 6 членов (VLA 1 - 6), которые широко распространены в тканях и в основном взаимодействуют с экстрацеллюлярными протеинами (фибронектин, коллаген, ламинин, витронектин). b1 интегрины играют важную роль в заживлении ран и клеточной миграции в течение эмбриогенеза.

b2 (CD18) субсемейство. b2, или субсемейство лейкоцитарных интегринов, содержат 3 члена (LFA-1, Mас1, р150, 95), которые исключительно экспрессируются на лейкоцитах. Они в основном вовлекаются в иммунную адгезию и связывают ICAM-1 с разной степенью аффинитета.

b3 (CD61) субсемейство. Это молекулы, которые экспрессируются в основном на эндотелиальных клетках и пластинах и связывают некоторые компоненты экстрацеллюлярного матрикса.

Термин "интегрин" был первоначально использован для этих рецепторов, интегрирующих сигналы от экстрацеллюлярного окружения к интрацеллюлярному цитоскелету. Все интегрины играют роль в регуляции адгезии и миграции иммунокомпетентных клеток. b1 и b3 субсемейства – наиболее важны в эмбриогенезе, регенерации и гемостазе; тогда как b2 интегрины – вовлекаются в разные феномены, зависящие от адгезии лейкоцитов, в основном воспалительных и иммунных ответах.


В. Суперсемейство селектинов

Это поверхностные молекулы, которые экспрессируются на лейкоцитах и эндотелиальных клеток и вовлекаются в лейкоцитарную адгезию, включая хоминг их к лимфоидной ткани и адгезию к эндотелию при остром воспалении (Таблица 7).

Селектины могут быть экспрессированы на лейкоцитах (L-селектины), васкулярном эндо-телии (Р-селектины, Е-селектины).

Таблица 7. Суперсемейство селектинов [136].

Молекулы Лиганды Распределение
L-селектин
(CD62-L, LECAM-1, Leu-8, Mel-14)
Е-селектин, Р-селектин, PNad:
GlyCAM-1, CD34, MadCAM-1
Лейкоциты
Р-селектины
(CD62-P, GMP-140 PADGEM)
Sialyl-Lewis X, L-селектин, Lewis X (CD15) Эндотелиальные клетки и пластины
Е-селектины
(CD62-E, ELAM-1)
Sialyl-Lewis X, Sialyl-Lewis A Эндотелиальные клетки

Взаимодействие между L-селектинами и сосудистыми кадгеринами, которые экспрессируются на васкулярном эндотелии, отвечают за специфический хоминг примитивных Т-клеток к лимфоидным органам, но не дают возможность клетке проходить через эндотелиальный барьер внутрь лимфоидной ткани. Для этого необходимы молекулы двух других семейств – интегринов и суперсемейства иммуноглобулинов.


Г. Кадгерины

Кадгерины – это протеины, которые отвечают за Са2+-зависимое межклеточное взаимодействие, особенно в процессе эмбриогеназа и дифференцировки тканей (Таблица 8).

Таблица 8. Кадгерины [136].

Молекулы Лиганды Распределение
N-кадгерин
E-кадгерин
Р-кадгерин
Кадгерин Нервные и мышечные клетки
Эпителиальные клетки
Эпителиальные клетки
CD36 Тромбоспондин Тромбоциты, моноциты, эндотелиальные клетки
CD26 Фибронектин, коллаген Лимфоциты и эндотелиальные клетки

Регуляция экспрессии адгезивных молекул

Экспрессия адгезивных молекул регулируется растворимыми медиаторами и цитокинами. Наиболее важные регуляторные взаимоотношения между цитокинами и адгезивными молекулами суммированы в Таблице 9.

Таблица 9. Регуляция экспресии адгезивных молекул [136].

Молекулы Стимулы
ICAM-1 TNF-a, IFN-g, IL-1, LPS
VCAM-1 TNF-a, IL-1, IL-4, IL-13, LPS
VLA 1-6 Антигены, митогены
LFA-1 Антигены, митогены
aЕb7 TGF-b (T-cell growth factor) , TNF-a, IFN-g, IL-1
E-селектин (ELAM-1) TNF-a, IFN-g, LPS, IL-1
L-селектин (Mel-14) Активация
Р-селектин (GMP-140) PAF, тромбин, гистамин, LTC-4, LTB-4, Н2О2

Адгезивные взаимодействия между Т-клетками и АРС играют ведущую роль в адаптивном иммунитете, так как первичное взаимодействие Т-клеток с АРС опосредуется молекулами клеточной адгезии. Когда Т-клетки мигрируют через кортикальный слой лимфоузлов, примитивные Т-клетки транзиторно связываются с каждой АРС, которую они встречают. Профессиональные АРС, дендритные клетки особенно, связывают примитивные Т-клетки очень эффективно благодаря взаимодействию между LFA-1 и СD 2 на Т-клетке и ICAM-1, 2, 3 и LFA-3 на поверхности АРС [89].

При специфическом распознавании антигена транзиторные адгезивные взаимодействия между Т-клетками и АРС становятся прочными. Когда Т-клетка связывается своим специфическим лигандом (TсR или T-cell receptor) с АРС, интрацеллюлярный сигнал через TсR индуцирует конформационные изменения в LFA-1, что вызывает их связывание с высокоаффинным ICAM-3 на поверхности АРС.

Стадии этого процесса [89]:

1. Т-клетка первоначально связывается с АРС через низкоаффинные LFA-ICAM взаимодействия.
2. В последующем – связывание Т-клеточных рецепторов передает сигнал LFA-1.
3. Конформационные изменения в LFA -1 увеличивают аффинитет и пролонгируют клеточно-клеточный контакт.

Такое соединение (ассоциация) может персистировать несколько дней до тех пор, пока примитивные Т-клетки пролиферируют и дифференцируются в эффекторные Т-клетки.

Большинство Т-клеток встречается с АРС, однако, если антиген неспецифичен, то нет распознавания антигена и Т-клетки должны быть способны отделиться от АРС. Таким образом, они смогут продолжить миграцию через лимфоузлы, покидая их через эфферентные лимфатические сосуды для повторного вхождения в кровь и продолжения циркуляции. Этот процесс носит название диссоциации и, подобно связыванию, в нем могут участвовать сигналы между Т-клетками и АРС, но об этих механизмах в настоящее время известно очень мало.


© 2000-2007 НИИАХ СГМА Rambler's Top100 TopList Rambler's Top100